發表文章

腎臟篇：藥物對腎小管－腎絲球回饋機制之調控

張國柱 腎小管－腎絲球回饋（ tubuloglomerular feedback, TGF ）為腎臟一種非常重要的自我調節機制，主要功能是依據腎小管溶質（氯化鈉， NaCl ）傳遞量的變化，即時調控腎絲球過濾率（ glomerular filtration rate, GFR ），以維持腎絲球內血流動力的穩定。此機制整合於腎小球旁器（ juxtaglomerular apparatus ），其中包含致密斑細胞、入球小動脈平滑肌細胞以及分泌腎素（ renin ）的顆粒細胞。位於遠端小管靠近腎小球側的致密斑，具有高度專一的化學感測功能，能偵測管腔內 NaCl 的濃度變化，並反映上游腎絲球的過濾狀態。 TGF 負回饋機制是腎臟自我調節的核心生理基礎 當 GFR 上升時，較多的 NaCl 抵達致密斑，透過 Na ⁺ -K ⁺ -2Cl ⁻ 共轉運蛋白（ NKCC2 ）的活化，使得細胞內 Cl ⁻ 濃度增加，進而促進 ATP 釋放。細胞外 ATP 隨後被代謝為腺苷（ adenosine ），並作用於入球小動脈平滑肌細胞之 A1 受體，誘發血管收縮以降低腎絲球毛細血管靜水壓與過濾率，形成典型的負回饋調控系統。 然而當 GFR 降低導致 NaCl 傳遞量下降時，致密斑腺苷訊號減弱，同時增加一氧化氮（ NO ）與前列腺素 E ₂ （ PGE ₂ ）的生成，導致入球小動脈舒張。此外，在低 NaCl 傳遞狀態下，腎素的釋放促使腎素－血管張力素－醛固酮系統（ renin–angiotensin–aldosterone system, RAAS ）活化，進一步透過血管張力素 II （ angiotensin II ）選擇性地造成出球小動脈收縮。入球小動脈舒張結合出球小動脈收縮，提升了腎絲球內壓並部分恢復過濾功能。此一過程顯示 TGF 為一高度整合的調節系統，維持腎臟血流動力恆定並防止腎絲球負荷過度。 TGF 亦為慢性腎臟病病理進展的重要關鍵節點 TGF 負回饋機制失調與多種腎臟疾病密切相關。於糖尿病腎病變早期，近曲小管對鈉與葡萄糖再吸收增強，使得到達致密斑的 NaCl 減少，導致入球小動脈不適當的持續舒張與腎絲球的高過濾狀態，進而促進腎絲球壓升高與結構損傷。相反地，恢復正常 TGF 訊號可降低腎絲球內壓並減緩腎功能惡化。因此， TG...
張貼留言
Read more »

血脂篇：高密度脂蛋白（HDL）的 迷思

張國柱 Q ：為什麼血漿中的高密度脂蛋白（ HDL ）被稱爲「好膽固醇？」 A ：這是因為 HDL 可透過多重機制間的協同運作，達到抑制動脈粥樣硬化的形成與進展的緣故。這些機制包括：（ 1 ） HDL 具膽固醇逆向轉運（ reverse cholesterol transport ， RCT ）功能，能將外周組織多餘的膽固醇運回肝臟代謝與排除。（ 2 ） HDL 具抗氧化作用，可抑制氧化態低密度脂蛋白（ oxidized LDL ）的生成。（ 3 ） HDL 具抗發炎特性，可抑制血管壁黏附分子的表現並降低促炎細胞激素（如 TNF-α 、 IL-6 ）的產生，減少血管壁發炎。（ 4 ） HDL 可促進血管內皮細胞合成一氧化氮，使血管擴張、血壓下降並抑制血小板聚集。（ 5 ） HDL 所攜帶的 S1P 與 ApoA-I 可共同調控血小板的活性，防止過度凝血，達到抗血栓的作用。 Q ：那麼血清中 HDL 的數量愈高就代表身體愈健康、愈能防護心血管疾病、抑制動脈粥樣硬化的形成與進展，是嗎？ A ：基本上這個論點是對的，但也不完全正確。 過去大規模前瞻性研究顯示，血清 HDL- 膽固醇（ HDL-C ）與冠心病的發生呈顯著負相關，每增加 1 mg/dL 的 HDL-C 可使心血管事件風險降低約 2–3% 。因此傳統上 HDL-C 被視為心血管危險評估的指標之一。 然而，近期的臨床試驗與基因研究結果對此提出了挑戰：諸如菸鹼酸（ Niacin ）和膽固醇酯轉移蛋白（ CETP ）抑制劑等藥物雖可顯著提升 HDL-C ，但多數隨機對照試驗並未觀察到心血管事件的實質下降。基因隨機化研究也未發現 HDL-C 與心血管疾病之間具有明顯因果關係，這意味著單純 HDL-C 量高可能只是低風險狀態的標記，並非直接的保護因子。更甚者， HDL-C 數量過高，可能存在隱性風險。 Q ：那麼 HDL-C 是否存在臨床上可供參考的範圍？高到什麼程度就存在可能的隱性風險呢？ A ：有的，多數檢驗報告會標示參考範圍：男性 40-59 mg/dL ，女性 50-59 mg/dL 。 HDL-C 介於 60 至 80 mg/dL 常被視為「具有心血管保護效果，」但若非常高（例如 ≥ 90-100 mg/dL ），在某些大型流行病學研究中反而顯示與死...
張貼留言
Read more »

血壓篇：得安穩 (Diovan) 治療高血壓應注意飲食相關事項

張國柱 得安穩是一種常用降血壓藥物，其主要成分為纈沙坦 (Valsartan)，屬於血管張力素 II 受體拮抗劑 (Angiotensin II Receptor Blockade，ARB) 類藥物，85%經由 CYP2C9 酵素代謝，僅15%透過 CYP3A4 酵素代謝。 血管張力素 II 是體內促使血管收縮並升高血壓的激素，得安穩主要阻斷其 AT1 亞型受體，抑制血管收縮與醛固酮分泌。此雙重作用能降低周邊血管阻力並減少腎臟對鈉離子與水分的再吸收，從而有效降低血壓。 得安穩在臨床應用中需特別注意飲食交互作用，以防不良反應發生，其飲食限制主要與鉀離子代謝、鈉攝取量及特定食品成分相關： （1）得安穩透過抑制血管收縮素 II 與其 AT1 受體結合，間接降低醛固酮分泌，此生理機制會減少腎臟對鉀離子的排除，增加血液鉀離子濃度。 臨床研究顯示，當血鉀濃度 > 5.0mmol/L 時，患者出現心律不整風險增加3.5倍，而 > 5.5mmol/L 時需立即醫療介入，因此需嚴格控制攝取含鉀量高的食物（註一）。對於服用 160mg/day 以上高劑量得安穩的患者，每日鉀攝取量應限制在 2,000-3,000mg。 （2）雖然得安穩不直接影響鈉離子排除，但高鈉飲食（> 5g/day）會激活腎素-血管收縮素-醛固酮系統，抵消藥物對血管的舒張作用。 臨床試驗數據顯示，當患者每日鈉攝取量從 4.5g 降至 2.3g 時，得安穩的降壓效果可提升22%。由於加工食品中的「隱藏鈉」是主要風險來源（註二），因此必須嚴格加以管控。 （3）乙醇會增強得安穩對血管平滑肌的舒張作用，可能引發姿勢性低血壓。因此喝酒不可過量，建議男性每日酒精攝取量 < 20g，女性 < 10g，且避免空腹飲用。 （3）柑橘類水果，特別是葡萄柚和柚子，含有呋喃香豆素(Furanocoumarin)，會抑制人體小腸和肝臟中的代謝酵素 CYP3A4，導致藥物在體內的濃度升高，如同服用過量的藥物一樣，增加副作用的風險。 雖然沒有明確證據表明得安穩與柑橘類水果有直接的交互作用，但葡萄柚中的呋喃香豆素仍可能輕度抑制藥物代謝，增加體內濃度。因此得安穩與柑橘類水果共同食用時仍需謹慎。建議服藥後至少間隔 4小時 再攝取柑橘類水果，且每日攝取量不超過 200g 果肉或 15...
張貼留言
Read more »

血壓篇： 耐比洛錠（第三代 β1 受體阻斷劑）

張國柱 耐比洛錠（商品名：Nebilet；學名：Nebivolol）是第三代具高選擇性的心臟 β1 腎上腺素受體阻斷劑（adrenoreceptor blocker），主要用於治療原發性高血壓和心衰竭。 Nebivolol 口服後吸收迅速，不受食物影響，可同時或不隨餐服用。藥物代謝存在明顯的個體差異，主要與肝臟 CYP2D6 酵素的遺傳多態性有關。對肝功能嚴重不全（Child-Pugh Class C）患者禁用；對腎功能不全患者和 65歲 以上老年患者的建議起始劑量為每日 2.5 毫克。 與其他 β 阻斷劑不同，Nebivolol 不僅能降低日間血壓，還能有效控制夜間血壓和晨間血壓峰值。對「非杓型」（即夜間血壓下降不足 10%）高血壓患者，晚間服藥可能更有益於改善夜間血壓控制和恢復正常的晝夜節律。考慮 β 阻斷劑可能導致心率減慢，若在夜間服用，可能增加心動過緩的風險。因此，對有心動過緩風險的患者，可能更適合早晨服用。注意：如靜息心率（resting herat rate）低於每分鐘 50-55 下或有心跳過慢症狀，應立即告知醫師。 耐比洛錠具獨特的雙重降低血壓機制。首先，Nebivolol 通過阻斷心臟 β1 受體，降低心率和心肌收縮力，從而降低血壓。其次，Nebivolol 透過刺激 β3 受體所介導的 L-arginine/nitric oxide 路徑，促進一氧化氮的釋放與降低氧化壓力，在心臟預防心肌缺氧、增加收縮力學效率，在血管產生擴張並降低周邊血管阻力。這一特性使耐比洛錠與傳統 β 受體阻斷劑有所不同，為其提供了額外的降壓機制，同時保持心輸出量與心臟功能。 內皮細胞功能障礙是高血壓、糖尿病和其他心血管疾病患者常見的情況，也是動脈粥樣硬化和心血管事件的風險因素。Nebivolol 能夠增加一氧化氮介導的血管舒張，對已有或有風險發展內皮細胞功能障礙的高血壓患者特別有益。臨床資料顯示，Nebivolol 不會對高血壓患者的勃起功能產生不良影響，這是傳統 β 阻斷劑可能導致的常見副作用。 Nebivolol 在保護和改善腎功能方面展現出多重優勢，尤其是增加 NO 生物利用度、抗氧化（註一）、抗發炎（註二）以及抗纖維化（註三）的特性，使其在對比劑腎病（CIN）預防、腎移植後腎功能保護、腎動脈狹窄後腎功能改善以及敗血症相關腎損傷等多種腎臟疾病中...
張貼留言
Read more »