循環生理暨血行力學

張國柱 Q ：何謂「心腎軸線」？ A ：心臟與腎臟在生理功能上具有高度的互依性，這種雙向聯動關係被定義為「心腎軸線」。越來越多證據顯示，心衰竭與慢性腎臟病並非僅為器官層級的結構性疾病，而是共享一種以粒線體功能失調與慢性代謝壓力為核心的病理狀態。在慢性代謝壓力（如肥胖、 2 型糖尿病及高血壓）下，個體長期處於「營養過剩」（ Nutrient Surplus ）狀態。這種過剩不僅體現為血糖升高，更表現為胞內能量代謝失衡與細胞防禦機制失能。 Q ：營養過剩與細胞病理學有何關係？ A ：正常情況下，細胞具備精確的分子開關來調節能量獲取與自我修復。但當心肌細胞與腎小管細胞長期暴露於高濃度的葡萄糖與脂肪酸時，細胞內的營養感測器會發生病理性偏移。在代謝壓力下，代表「能量不足」的感測器如 AMPK 與 SIRT 活性受到抑制；與此同時，代表「營養充沛」的感測器如 mTOR 則被過度激活。這導致細胞停止關鍵性的自噬作用（ autophagy ），一種由溶酶體介導，負責移除受損粒線體與蛋白質的程序。隨之而來的是氧化應激增加、內質網壓力累積以及發炎小體的激活，最終引發心肌重塑、心衰竭、腎小球硬化及間質纖維化。 Q ：慢性代謝壓力損害「心腎軸線」的機制為何？ A ：在代謝壓力下，近曲小管中鈉 - 葡萄糖共轉運蛋白（ sodium–glucose cotransporter 2 ， SGLT2 ）活性上調，致使葡萄糖與鈉的再吸收顯著增加，這不僅僅增加了腎臟的氧耗量，更導致腎小管－腎絲球反饋機制（ Tubuloglomerular Feedback ， TGF ，註一）的失靈，引發腎小球高灌流與高濾過，是糖尿病腎病變早期的重要致病機制之一。心臟方面，能量利用模式會從高效的酮體與脂肪酸轉向低效的糖酵解，導致 ATP 生成不足與心肌舒張功能受損。 Q ：那麼 SGLT2 抑制劑（ SGLT2i ）能否改善胞內能量代謝與細胞防禦機制，進而有效穩定「心腎軸線」？ A ：最初作為單純的降血糖藥物開發（註二）， SGLT2i 在大型心血管與腎臟結局（ End-Stage ）試驗中展現了遠超預期的臨床效益，其保護作用甚至可延伸至非糖尿病患者。這種廣泛的生物學效應提示， SGLT2i 並非僅僅透過調整血糖發揮作用，更是藉由調節細胞底層的營養感測訊號網絡，誘導出系統性的代謝重編程。 SGLT2i 可...

張國柱 腎小管－腎絲球回饋（ tubuloglomerular feedback, TGF ）為腎臟一種非常重要的自我調節機制，主要功能是依據腎小管溶質（氯化鈉， NaCl ）傳遞量的變化，即時調控腎絲球過濾率（ glomerular filtration rate, GFR ），以維持腎絲球內血流動力的穩定。此機制整合於腎小球旁器（ juxtaglomerular apparatus ），其中包含致密斑細胞、入球小動脈平滑肌細胞以及分泌腎素（ renin ）的顆粒細胞。位於遠端小管靠近腎小球側的致密斑，具有高度專一的化學感測功能，能偵測管腔內 NaCl 的濃度變化，並反映上游腎絲球的過濾狀態。 TGF 負回饋機制是腎臟自我調節的核心生理基礎 當 GFR 上升時，較多的 NaCl 抵達致密斑，透過 Na ⁺ -K ⁺ -2Cl ⁻ 共轉運蛋白（ NKCC2 ）的活化，使得細胞內 Cl ⁻ 濃度增加，進而促進 ATP 釋放。細胞外 ATP 隨後被代謝為腺苷（ adenosine ），並作用於入球小動脈平滑肌細胞之 A1 受體，誘發血管收縮以降低腎絲球毛細血管靜水壓與過濾率，形成典型的負回饋調控系統。 然而當 GFR 降低導致 NaCl 傳遞量下降時，致密斑腺苷訊號減弱，同時增加一氧化氮（ NO ）與前列腺素 E ₂ （ PGE ₂ ）的生成，導致入球小動脈舒張。此外，在低 NaCl 傳遞狀態下，腎素的釋放促使腎素－血管張力素－醛固酮系統（ renin–angiotensin–aldosterone system, RAAS ）活化，進一步透過血管張力素 II （ angiotensin II ）選擇性地造成出球小動脈收縮。入球小動脈舒張結合出球小動脈收縮，提升了腎絲球內壓並部分恢復過濾功能。此一過程顯示 TGF 為一高度整合的調節系統，維持腎臟血流動力恆定並防止腎絲球負荷過度。 TGF 亦為慢性腎臟病病理進展的重要關鍵節點 TGF 負回饋機制失調與多種腎臟疾病密切相關。於糖尿病腎病變早期，近曲小管對鈉與葡萄糖再吸收增強，使得到達致密斑的 NaCl 減少，導致入球小動脈不適當的持續舒張與腎絲球的高過濾狀態，進而促進腎絲球壓升高與結構損傷。相反地，恢復正常 TGF 訊號可降低腎絲球內壓並減緩腎功能惡化。因此， TG...

張國柱 Q ：為什麼血漿中的高密度脂蛋白（ HDL ）被稱爲「好膽固醇？」 A ：這是因為 HDL 可透過多重機制間的協同運作，達到抑制動脈粥樣硬化的形成與進展的緣故。這些機制包括：（ 1 ） HDL 具膽固醇逆向轉運（ reverse cholesterol transport ， RCT ）功能，能將外周組織多餘的膽固醇運回肝臟代謝與排除。（ 2 ） HDL 具抗氧化作用，可抑制氧化態低密度脂蛋白（ oxidized LDL ）的生成。（ 3 ） HDL 具抗發炎特性，可抑制血管壁黏附分子的表現並降低促炎細胞激素（如 TNF-α 、 IL-6 ）的產生，減少血管壁發炎。（ 4 ） HDL 可促進血管內皮細胞合成一氧化氮，使血管擴張、血壓下降並抑制血小板聚集。（ 5 ） HDL 所攜帶的 S1P 與 ApoA-I 可共同調控血小板的活性，防止過度凝血，達到抗血栓的作用。 Q ：那麼血清中 HDL 的數量愈高就代表身體愈健康、愈能防護心血管疾病、抑制動脈粥樣硬化的形成與進展，是嗎？ A ：基本上這個論點是對的，但也不完全正確。 過去大規模前瞻性研究顯示，血清 HDL- 膽固醇（ HDL-C ）與冠心病的發生呈顯著負相關，每增加 1 mg/dL 的 HDL-C 可使心血管事件風險降低約 2–3% 。因此傳統上 HDL-C 被視為心血管危險評估的指標之一。 然而，近期的臨床試驗與基因研究結果對此提出了挑戰：諸如菸鹼酸（ Niacin ）和膽固醇酯轉移蛋白（ CETP ）抑制劑等藥物雖可顯著提升 HDL-C ，但多數隨機對照試驗並未觀察到心血管事件的實質下降。基因隨機化研究也未發現 HDL-C 與心血管疾病之間具有明顯因果關係，這意味著單純 HDL-C 量高可能只是低風險狀態的標記，並非直接的保護因子。更甚者， HDL-C 數量過高，可能存在隱性風險。 Q ：那麼 HDL-C 是否存在臨床上可供參考的範圍？高到什麼程度就存在可能的隱性風險呢？ A ：有的，多數檢驗報告會標示參考範圍：男性 40-59 mg/dL ，女性 50-59 mg/dL 。 HDL-C 介於 60 至 80 mg/dL 常被視為「具有心血管保護效果，」但若非常高（例如 ≥ 90-100 mg/dL ），在某些大型流行病學研究中反而顯示與死...