癌病變（6 ）：淺談腫瘤物理特性的來源與生物作用

文：張國柱（Chang，KC）

        台大退休教授

 

日期：2024/02/04

 

致癌基因的突變可導致細胞增殖（proliferation）、死亡、代謝和 DNA 修復能力等生物特徵的失控，使得癌細胞擁有危害個體生命的生物能力（附錄一）。此外惡性腫瘤亦呈現了另一種複雜的面向，那就是癌細胞具有募集正常細胞的能力，改變基質（matrix）和細胞組成架構，導致實體腫瘤物理特性的變異（physical abnormalities）。本文僅就腫瘤物理特性的起源和原理作個初淺的介紹。

 

腫瘤物理特性

2020 年 Jain 等人提出了四種腫瘤物性變異的特徵，用以描述癌病物理學和癌病生物學之間的關聯：

 

（1）固態應力（solid stress）的增加（附錄二）

 

（2）組織間隙流體壓（interstitial fluid pressure，IFP）的上升

 

（3）腫瘤組成的變動和硬度（stiffness）的增加（附錄二）

 

（4）腫瘤微體架構（microarchitecture）的改變

 

這四種物理特性雖然在觀念上彼此獨立，卻可相互影響，促使腫瘤生物特性的惡化，促進癌細胞的增殖、侵襲、免疫脱逃和治療的抗拒。

 

腫瘤固態應力

固態應力的產生來自於細胞浸潤（cell infiltration）、細胞增殖、基質沉積（matrix deposition）、細胞收縮（cell contraction）和異常的生長型態（浸潤型 vs 節結型）：

 

（1）細胞浸潤、細胞增殖和基質沉積造成組織體積（tissue volume）的膨脹，使得腫瘤內、外既存的黏滯彈性結構（viscoelastic structure）產生位移而提高腫瘤和週邊的固態應力。

 

（2）邊界顯明的節結型腫瘤具高黏著力，可施加於周邊組織而產生不可忽視的力學應力；浸潤型的腫瘤則有較低的黏著力和固態應力。

 

（3）具高負電性的醣胺聚醣（glycosaminoglycan），如組織透明質酸（hyaluronan）、硫酸醣胺聚醣（sulfated glycosaminoglycans）可羅致水分而造成水腫，產生有別於流體應力（fluid stress）的固態應力。

 

（4）癌相關纖維母細胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）在轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β) 的溵活下，轉變成肌纖維母細胞（myofibroblasts），藉由肌動蛋白（actomyosin）所調控的細胞收縮，產生不可忽視的收縮力。

 

對絕大多數的正常組織而言，固態應力非常小，幾近於零。但對實體腫瘤而言，固態應力卻是大到足以影響腫瘤的生物特性。固態應力可直接壓縮癌細胞，改變特定基因的表現，增加癌細胞的侵襲和轉移的潛能，亦可降低癌細胞的增殖率和誘發細胞凋亡（apoptosis）。壓縮纖維母細胞可造成纖維母細胞的變形，並將之轉變成 CAFs，製造更多的胞外基質（extracellular matrix，ECM）而導致腫瘤硬度的增加。此外固態應力亦可間接壓縮血管和淋巴管，造成 IFP 的增加和降低腫瘤灌流，傷害血流的供應，造成缺氧以及妨礙藥物和免疫細胞的傳遞。因此固態應力透過改變腫瘤硬度、流體壓和腫瘤微體架構，促進細胞的癌變（tumorigenesis）、癌細胞的侵襲或擴散，並誘發對癌病治療的抗拒。

 

組織間隙流體壓

流體壓是流體的等向性應力（isotropic stress）；間隙流（interstitial flow，IF）則由腫瘤之 IFP 梯度所驅動。實體腫瘤具有異常的血管系統，易漏的、被壓縮的血管和沒有功能的淋巴管是導致腫瘤內 IFP 和腫瘤邊緣 IF 增加的主要機制。IFP 可作為乳房和頭、頸部腫瘤的診斷標誌，以區隔惡性與良性之別。

 

腫瘤内、腫瘤與宿主組織間的血管新生因子梯度（angiogenic gradient）能夠形成新而結構異常的血管，其特徵是增大的跨内皮（transendothelial）和内皮間（interedothelial）孔洞、鬆散的基底膜和降低的外被細胞覆蓋。這些血管缺乏階層構造，容易被壓縮、甚或塌陷，使得腫瘤血管具高滲透性，增加血漿從血管流至組織間隙。此外腫瘤内的淋巴管因失落或塌陷而失去引流的功能，使得累積在組織的滲液均勻地提高了腫瘤内的 IFP。另一方面，血管和淋巴管亦可受到固態應力的壓迫，造成腫瘤內 IFP 的增加。

 

流體剪應力（fluid shear stress）可影響癌細胞和基質細胞（stromal cells）的生物特性，包括活化纖維母細胞、調控血管新生和淋巴管新生、誘發基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases ，MMPs ）和細胞活動力（cell motility）、促進癌細胞的遷移和侵襲。由 IFP 梯度所產生的流體流，能夠活化纖維母細胞，增加腫瘤固態應力和硬度，並改變 ECM 架構。流體流亦可誘發細胞週期的停滯、上調 TGF-β 的表現、活化 YAP/TAZ 下游的訊息路徑，有助於惡性腫瘤的發展。此外流體剪應力可促使循環腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTCs）轉變成循環血流的腫瘤幹細胞（tumor stem cells）。

 

腫瘤硬度

基質沉積和交叉鏈結（cross-linking）是造成腫瘤硬度的重要成因。伸展應力導致基質拉伸、整齊排列的結果，可增強腫瘤硬度。固態應力亦可透過材質所產生的應變，增加腫瘤硬度。此外CAFs 能夠產生大量的 ECM，並可重塑 ECM 纖維，使得腫瘤變得更為僵硬。另一方面，流體流所活化的纖維母細胞可改變 ECM 架構，有助於固態應力和腫瘤硬度的增加。

 

與良性腫瘤相較，惡性腫瘤，如乳癌、胰臟癌、肝癌和攝護腺癌呈現更為僵硬的程度。甚多的研究指出，腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）的硬度是細胞增殖、血管新生、代謝、侵襲、遷移和轉移等癌病特徵的核心。因此硬度曾被使用為腫瘤的診斷標誌，近期更將之視為預後指標。

 

腫瘤硬度的改變可影響兩個重要的訊息路徑：（1）focal adhesion kinase（FAK）路徑。（2）Hippo 路徑。被 integrin 所活化的 FAK，可調控細胞的存活、增殖、遷移和侵襲。Hippo 路徑的活化在調控細胞生長、胚胎發育、再生、增殖、癌細胞的起源和進程方面，扮演非常重要的角色。有趣的是 ECM 和 CAFs 之間存在著正向回饋的惡性循環：ECM 硬度的增加可活化YAP/TAZ 路徑，促使纖維母細胞轉變成 CAFs；CAF 活性的增加又可導致基質的沉積和 ECM 的僵硬。

 

腫瘤微體架構

細胞收縮、基質沉積和交叉鏈結能夠改變腫瘤的微體架構。流體流所活化的纖維母細胞也有助於增加腫瘤的固態應力和硬度，改變 ECM 和腫瘤的微體架構。

 

組織或器官是細胞和基質成分循著特定微體架構所組成，主要的目的是形成最佳化、且具穩定性和良好效率的系統。然而腫瘤成長時，腫瘤及其鄰近的正常組織卻以持續、動態的力學步驟發生結構性的崩解，打亂了體系內環境的恆定性，改變了細胞-基質、細胞-細胞的聯繫，導致上皮細胞間質化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）（附錄三）。EMT 亦受腫瘤硬度和組織幾何架構所影響。EMT 可誘發癌細胞產生腫瘤幹細胞，造成癌症復發、轉移和對癌病治療的抗拒。

 

結語

惡性腫瘤不只是細胞的癌變，也是腫瘤賴以生存微環境發生異常所造成的結果。人類惡性腫瘤發展過程中，癌細胞擁有八種生物能力，這些生物特徵的基礎便是基因的不穩定性。除了癌細胞的生物特徵外，腫瘤與腫瘤微環境異常的物理特性，亦能夠影響腫瘤的發展，促進癌細胞的增殖、侵襲、免疫脱逃和對癌症治療的抗拒。腫瘤物性的變異包括固態應力的增加、IFP 的上升、腫瘤硬度的增加、腫瘤微體架構的改變。這四種物理特性在觀念上雖然彼此獨立，卻可相互協調，促進腫瘤生物特性的惡化。因此了解腫瘤物理基礎原則的起源和生物作用，有助於改善癌病治療的成效。

 

附錄一

腫瘤生物特性

為了理解癌細胞特異面向的表現，Hanahan and Weinberg 於 2011 年提出了統合性的觀念架構，說明人類惡性腫瘤發展過程中，癌細胞所擁有的六種生物能力：

 

（1）持續活化細胞增殖的訊息

 

（2）躲避抑制細胞生長的因子

 

（3）對抗細胞的死亡

 

（4）複製細胞不死的能力

 

（5）誘發血管新生（angiogenesis）

 

（6）促進癌細胞對鄰近組織的侵襲（invasion）和轉移（metastasis）

 

此後又增添兩個生物特性：

 

（7）誘發癌細胞能量代謝的重編程（reprogramming）

 

（8）逃脱免疫系統對癌細胞的破壞

 

這些癌細胞生物特徵的基礎便是基因的不穩定性（genome instability）。基因的不穩定性能夠產生基因的多樣性，迅速造成發炎和獲取滋養癌細胞的生化物質。

 

附錄二

固態應力 vs 硬度

根據定義，

 

彈性模數（elastic modulus）= 應力（stress）/應變（strain）

 

彈性模數又稱楊氏模數（Young’s modulus），可用來描述材質的硬度（stiffness，σ）：彈性模數愈大，材質的硬度就愈高，反之亦然。

 

硬度是描述材質受到應力作用時，材質對抗彈性變形（elastic deformation）的能力或物性；應力則是材質單位面積受力時，反應材質變形速度和程度的指標。因此材質所受的應力不可與材質的硬度混為一談。任何材質在壓縮應力（compressive stress）或伸展應力（tensile stress）的作用下，可能呈現其獨有的硬性（σ 增加）、軟性（σ 降低）或不隨應力而起舞的特性（σ 不變）。

 

附錄三

EMT 是上皮細胞經由細胞極性（polarity）和黏著性（adhesion）的喪失而轉變成間質細胞的過程，是癌細胞發生侵襲和轉移的主要機制之一。EMT 可受腫瘤物理特性影響，如僵硬的 ECM 可透過 EPHA2/LYN 複合體和 TWIST1-G3BP2 路徑，促進 EMT 的生成。此外組織的幾何架構所造成上皮細胞形狀的變化，亦可改變 EMT 的空間型態，使其承受高程度的力學應力而影響EMT。腫瘤架構的變化，確實是影響癌病發展和演進的重要模式。