失智篇（1）：淺談阿滋海默病

文：台大名譽教授 張國柱（Chang，Kuo-Chu）

 

阿滋海默病（Alzheimer’s disease）屬於慢性、極具破壞力的神經退化性疾病（neurodegenerative disorder），約佔失智（dementia）病例的70%。一般常發生於老年人，尤其是女性。它也可能發生在60歲以下的病人，這些病人通常都有家族病史。存活至50歳的唐氏症（Down’s syndrome）病人，幾乎都會發展阿滋海默病，這可能與21號染色體所扮演的角色有關，因為21號染色體參與了類澱粉樣酶前趨蛋白（amyloid precursor protein）的代謝。

 

乙型類澱粉樣酶（amyloid β）

從直述的角度來看：阿滋海默病起因於乙型類澱粉樣酶在腦部的聚集與堆積，繼而引發一連串的反應，最後導致失智（請見附註：阿滋海默病的病程）。但若是將造成失智的所有重要因子列入考量，那麼將是令人可怕的複雜。譬如說考量發炎程序在阿滋海默病所扮演的角色，勢必納入免疫分子數量的增加、神經支持細胞（neuron supporting cells），也就是神經膠質（glia）對異常組織環境的強烈反應以及血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的改變等等因素。神經膠質之基因的微細變化亦可增加發展阿滋海默病的危險性。儘管如此，發炎反應所可能引起阿滋海默病的細節，仍待釐清。近年來對APP/PS1小鼠（基因轉殖鼠，用來探討阿滋海默病的小鼠）的研究，提供了免疫活化蛋白可促使乙型類澱粉樣酶在腦部聚集的重要証據。

 

斑塊（plaques）與纏結（tangles）

乙型類澱粉樣酶來自分子較大的類澱粉樣酶前趨蛋白的裂解，它有多種亞型，其中又以乙型類澱粉樣酶42型在阿滋海默病的發展過程中扮演關鍵角色。近年來研究指出，乙型類澱粉樣酶的聚集可引發腦部先天性免疫系統（innate immune system ）的活化，促使構成神經細胞內之微細小管的 τ 蛋白過度磷酸化，導致 τ 蛋白的纏結。發炎線索顯示：腦部與免疫反應有關的小膠質細胞（microglia cells）可生成NLRP3發炎體（inflammasome），是發炎反應的核心。小膠質細胞也會釋出ASC蛋白，它是銜接蛋白（adaptor protein）的一種。ASC複合體（ASC complex）稱為ASC specks，可單獨與乙型類澱粉樣酶產生交互作用，進一步促成乙型類澱粉樣酶的聚集與堆積，形成斑塊。斑塊與纏結是阿滋海默病的特徵。

 

『NLRP3-發炎體－ASC-specks路徑』與阿滋海默病

阿滋海默病的病人，其腦部的乙型類澱粉樣酶有為數不少的小膠質細胞將之圍繞。當小膠質細胞檢測到乙型類澱粉樣酶在腦部聚集時，小膠質細胞能夠生成pro-IL-1β 。隨著疾病的進展，受損的細胞會釋出危險訊號（danger signals），觸發小膠質細胞生成NLRP3發炎體。這些危險訊號包括乙型類澱粉樣酶、氧化壓力（oxidative stress）與代謝壓力（metabolic stress）。在危險訊號的觸發下，氧化態的粒線體DNA（oxidized mtDNA）轉譯生成NLRP3。NLRP3、ASC和caspase-1形成多蛋白複合體，可將pro-IL-1β裂解成IL-1β，釋放於腦部並引起發炎反應。大腦免疫細胞長時間暴露於危險訊號，更增加促發炎細胞激素的生成，最終導致神經細胞的死亡。死亡的神經元又提供作為神經發炎的危險訊號。NLRP3亦可增強caspase-1的活化，導致神經發炎而抑制乙型類澱粉樣酶的清除效率。由此可知，『NLRP3-發炎體－ASC-specks路徑』在阿滋海默病的發展過程中扮演樞鈕的角色：NLRP3的活化可導致突觸的失能、認知功能的受損以及小膠質細胞清除乙型類澱粉樣酶的受限；ASC specks亦可促成乙型類澱粉樣酶於腦部的聚集與堆積而形成斑塊。

 

目前『NLRP3-發炎體－ASC-specks路徑』在人類阿滋海默病所扮演的角色，尚待釐清。設若推論性的治療可行，那麼就必須確認路徑上哪個標的物為對抗目標，對疾病的治療最為有效而且副作用最小。抑制路徑的上游標的物如NLRP3發炎體，那麼治療可有更廣範圍的效力，但也可能帶來了犧牲宿主免疫防禦機制的潛在危險；相反地，對抗路徑下游具有選擇性的標的物如ASC specks，那麼將有比較專一的治療結果，但對阿滋海默病多様化病理機制的抑制，欠缺充分性與完整性。儘管如此，『NLRP3-發炎體－ASC-specks路徑』可為醫界帶來治療阿滋海默病的一絲希望。

 

結論

阿滋海默病是進行性的神經退化性疾病，隨著病程的進展，終將導致失智，目前尚無有效療法。當小膠質細胞檢測到聚集的乙型類澱粉樣酶和特定受器的結合，便啓動慢性發炎反應。小膠質細胞所生成的發炎體包含了NLRP3、ASC蛋白的長纖維以及酵素caspase-1。NLRP3發炎體是小膠質細胞發炎反應的核心。受損細胞所誘發NLRP3發炎體的活化有利於IL-1β和IL-18等促發炎細胞激素的生成，造成神經發炎惡化的病理狀況。小膠質細胞所釋出的ASC specks可與乙型類澱粉樣酶作用，進一步促成乙型類澱粉樣酶的聚集與堆積，進而形成斑塊。因此對『NLRP3-發炎體－ASC-specks路徑』的深入探討，或許可為阿滋海默病的治療帶來一絲新的希望。

 

附註

阿滋海默病的病程

斑塊（plaques）與纏結（tangles）是阿滋海默病的特徵。阿滋海默病之病情始於斑塊與纏結存在於形成「初始記憶」的區域，也就是海馬迴（hippocampus）。斑塊與纏結破壞海馬迴的結構，導致病人很難形成短暫、新的記憶。隨後斑塊與纏結慢慢地擴散到腦的語言區，導致病患的表達能力受限而詞不達意。隨著時間的流逝，腦前部的邏輯思維區受到斑塊與纏結的侵犯，慢慢地病人失去了解決問題和理解概念的能力。之後，斑塊與纏結擴至情緒的調控區，破壞腦細胞，這時病人對於情緒和感受開始出現失控的現象。年復一年，疾病蔓延至視覺、嗅覺和聽覺的區域，此時病人呈現感觀失能而有幻覺的傾向。隨後，斑塊與纏結能夠破壞腦的後部，抹去最早、最珍貴的記憶。疾病進展至此，斑塊與纏結進一步破壞體感的平衡、協調區，使得病人失去行動的能力；最後破壞呼吸和心臓的調控中樞，導致病人死亡。從輕度健忘到死亡是個緩慢而持續的過程，一般可發生在8到10年之間。