失智篇（2）：續談阿滋海默病

文：台大名譽教授 張國柱（Chang，Kuo-Chu）

 

老化是阿滋海默病的頭號危險因子，而阿滋海默病是老年人罹患失智症最主要的原因。除了早發性體染色體顯性形態的阿滋海默病（約1%）和 ApoE4等位基因遺傳偶發性形態的阿滋海默病，人類罹患阿滋海默病的病因，至今並不很清楚。先前的文章提過：乙型類澱粉樣酶（amyloid β）所觸發小膠質細胞的發炎反應『NLRP3-發炎體－ASC-specks路徑』在阿滋海默病的發展上扮演相當重要的角色。現今介紹另一重要路徑，那就是『PI3K/Akt/mTOR訊息傳遞路徑』。腦部神經細胞之『PI3K/Akt/mTOR路徑』不正常的開或關（on/off switch）將導致此路徑持續性的活化，與阿滋海默病伴隨胰島素阻抗有關。

 

『PI3K/Akt/mTOR路徑』的開與關

胰島素或類胰島素生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）與胰島素受體（insulin receptor）結合，促使胰島素受體受質-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）自我磷酸化而導致『PI3K/Akt/mTOR』的活化。mTOR的活化可增加蛋白質的轉譯與生成，此外mTOR亦可抑制細胞的自噬（autophage）功能，導致無法有效清除異常、有毒的蛋白質，繼而造成細胞壓力（stress）、衰竭和死亡。Akt的活化可抑制GSK3β， 誘發肝糖和脂質的生成；Akt亦可抑制FOXO的活性，破壞蛋白質的動態恆定（proteostasis）、減少壓力嚮應基因的轉譯、降低受損DNA的修護能力。反之，『PTEN/GSK3β/FOXO』軸線則可抑制『PI3K/Akt/mTOR路徑』的活化。

 

『PI3K/Akt/mTOR路徑』過度的活化與乙型類澱粉樣酶的生成

隨著老化，腦部對壓力的刺激所引發的反應無法維繫『PI3K/Akt/mTOR路徑』正常的開、關運作。壓力可來自外部環境與內部環境：來自外部環境的壓力，有如營養的極度缺乏；而來自內部環境的壓力，有如損壞胞器的堆積和病原體或具感染力有機體的入侵。微細而失調所造成腦神經細胞『PI3K/Akt/mTOR』的過度活化，將是老年人發展阿滋海默病的危險因子。『PI3K/Akt/mTOR』的異常活化，開啓了增加乙型類澱粉樣酶的生成反應，並減低其清除效率。乙型類澱粉樣酶可與胰島素競爭胰島素受體，隨之誘發『PI3K/Akt/mTOR路徑』進行持續性的活化，進一步促進乙型類澱粉樣酶的生成。這種正向迴饋效應將導致過量的乙型類澱粉樣酶在腦神經細胞內的堆積。

 

腦神經細胞中，聚集的乙型類澱粉樣酶與胰島素受體結合可增強『PI3K/Akt/mTOR』的活化。Akt和mTOR的活化可分別抑制FOXO的作用和自噬的路徑。FOXO的作用遭到抑制，將導致蛋白質恆定的失𧗽、降低對抗壓力的能力以及減低修護DNA的功能；自噬的路徑遭到抑制，將使神經細胞不僅無法應付外來的壓力，而且無法耐受內部的壓力而導致死亡。mTOR可增加τ 蛋白的轉譯，並造成 τ 蛋白的過度磷酸化而導致神經纖維纏結（tangles）。與乙型類澱粉樣酶相比，τ 蛋白過度磷酸化被認為與突觸的喪失和認知功能的衰退更具相關性。一般認為：τ 蛋白造成神經纖維纏結之前，它對突觸功能以及麩胺酸神經傳導（glutamatergic neurotransmission）功能都已造成實質的傷害，特別是麩胺酸神經傳導功能。

 

阿滋海默病伴隨腦神經胰島素阻抗（insulin resistance）

在疾病的進展和認知功能衰退的過程中，持續性活化的mTOR可負迴饋地抑制IRS-1的活性，並降低IRS-1/2的數量。過量的乙型類澱粉樣酶可直接抑制IRS-1的活性，亦可與胰島素受體結合，造成胰島素受體的內化（internalization）而縮減胰島素受體的數量。這些因素皆可降低胰島素受體的敏感度，造成腦神經細胞的胰島素阻抗，這也就是為什麼「阿滋海默病伴隨腦神經胰島素阻抗」的由來。

 

結論

甚多的研究顯示，降低而非完全阻斷『PI3K/Akt/mTOR路徑』可延長物種的壽命。然而脱序而過度活化的『PI3K/Akt/mTOR路徑』是老化疾病（如癌病變、第二型糖尿病、心臟病和神經退化）的重大成因。老化的腦部，其神經細胞『PI3K/Akt/mTOR路徑』不正常的開、關所導致持續性的活化，是造成阿滋海默病患者腦神經細胞胰島素阻抗的原因。『PI3K/Akt/mTOR路徑』持續性的活化將惡化乙型類澱粉樣酶的生成與堆積，並造成 τ 蛋白的過度磷酸化而形成神經纖纏結，造成神經突觸和認知功能持續性的衰退，最終導致失智而死亡。