老化篇（1）：糖化終產物與老化多重器官的失能

文：張國柱（Chang，Kuo-Chu）

        台大名譽教授 

 

老化是生物個體在發育、存活過程中不可避免的後果。人既然會老，那麼便需要老的身心健康，才不會帶給兒女沈重的負擔，並可降低社會成本。身體要老的健康，良好的生活型態極為重要：也就是要有高品質的飲食品項與持續的運動，遠離抽煙與酗酒，使得體內的代謝保持在優質的狀態，降低罹患老化相關的疾病。

 

糖化終產物（advanced glycation end-products，AGEs）

糖化終產物是糖類代謝過程中的副產品，具有生物活性。糖化終產物是一群複雜且異質性高的複合物，可以在沒有酵素存在的情況下，透過蛋白質、脂質與核苷酸的糖化而生成。文獻時常提到的糖化終產物有：pentosidine和Nϵ-carboxymethyl-lysine（CML）；CML亦可由脂質過氧化（lipid peroxidation）而產生，是脂質過氧化終產物（advanced lipid peroxidation end-product，ALEs）的一種。Pentosidine在體內可與半生期長的分子（如膠原蛋白）形成穩固的共價鍵結，增加組織的硬性（如動脈硬化）。CML是糖化終產物受體（receptor for AGEs，RAGE）的配體（ligand），當CML與RAGE結合，可誘發NF-κB的活化，釋放多種發炎前趨物，造成組織的發炎（如動脈粥樣硬化）。

 

糖化終產物在老化所扮演的角色

隨著年齡的增加，糖化終產物在體內的累積量也隨之增加。由於糖尿病患者有高的血糖濃度，生成糖化終產物的速率也隨之上揚，因此糖尿病可視為「加速老化的病症」。此外腎臟病患者體內含有高量的活性氧化物質（reactive oxygen species，ROS），亦可導致糖化終產物的生成；再者，糖化終產物的生成過程中，許多中間產物是經由腎臟排出體外，所以腎病變的患者體內也容易累積糖化終產物。

 

糖化終產物可影響體內的任何組織和器官。病理學及流行病學的研究指出：體內過量的糖化終產物與老化造成細胞與組織的失能、器官的衰竭和個體的死亡，有相當程度的關連性。老化相關的疾病包括神經退化性疾病（如柏金氏症或阿滋海默症）、心血管疾病（如動脈硬化或心肌病變）、慢性發炎、代謝症候群（如高血壓、高血脂或高血糖）和癌症。

 

大腦

隨著年齡的增加，糖化終產物在大腦的累積量也隨之增加。阿滋海默病的病人腦部發現：衰老斑塊與神經原纖維纏結都有糖化終產物的堆積。腦部糖化終產物的堆積造成發炎反應：患有腦血管疾病的長者，皮質神經元和腦血管CML都有增加的趨勢，這和認知功能受損的嚴重程度成正相關。此外糖尿病患者是發展阿滋海默病的高危險族群：阿滋海默病的糖尿病患者腦部，發現大量糖化終產物的堆積和RAGE的表現。因此糖化終產物在腦部的累積可造成慢性發炎，增加罹患阿滋海默病的機率。

 

眼球

老化的水晶體和視網膜都有糖化終產物的堆積。水晶體的主要結構蛋白crystalline很容易遭受糖化作用而產生糖化終產物的交叉連結（cross-links），進而減損其清澈度。白內障病患的水晶體比正常清晰的水晶體含有高量的CML和pentosidine。因老化所造成黃斑部退化的病理病灶，都有顯著CML和RAGE的表現。此外老化所誘發黃斑部退化的長者，血漿中亦含有高量的CML和pentosidine。因此糖化終產物在眼球的累積，可説是導致白內障和黄斑部退化的危險因子。

 

心血管系統

強烈的証據顯示：糖化終產物在形成動脈粥様硬化（atherosclerosis）的過程中，扮演重要的角色。隨著老化，糖化終產物堆積在動脈管壁的量隨之增加，特別是在管壁中層。糖化終產物可與管壁中層的膠原蛋白形成交叉連結，降低管壁的彈性，造成動脈硬化。此外糖化終產物亦可與血管內皮細胞的RAGE結合，產生大量的自由基，促使管壁內的低密度膽固醇（LDL）形成氧化態的LDL。氧化態的LDL被巨噬細胞吞噬後，形成泡沫細胞。巨噬細胞可釋出生長因子，作用在血管壁中層的血管平滑肌，促使血管平滑肌增生並向血管壁的內層遷移。因此堆積在血管內皮細胞處的泡沫細胞、血管平滑肌以及壞血的細胞，慢慢向血管內徑突出而形成atheroma。血液中的血小板可在atheroma處形成血栓。血栓若是不穩定的話，在血流的剪力（shear stress）作用下容易被切下：被切下的血栓隨著血流的循環，若在冠狀動脈處阻塞，就會造成心肌梗塞而發生急性心衰竭；若在供應腦部的主要血管阻塞，則會造成阻塞性腦中風。這些糖化終產物在心血管所引發的病症，在糖尿病患者更加顯著。此外冠狀動脈疾病的患者，血漿中亦有高量的糖化終產物。血漿中高量的糖化終產物也是心衰竭的獨立危險因子。高於65歳的長者，血漿中高量的CML是全因死亡率（all cause mortality）和心血管疾病死亡率（cardiovascular disease mortality）的獨立危險因子。因此糖化終產物在大動脈和心臟的累積所形成的膠原蛋白交叉連結，將是造成動脈硬化、動脈粥様硬化、慢性發炎和心肌病變的危險因子，提高罹患高血壓、冠心症、心衰竭、周邊動脈疾病和中風的機率。

 

紅血球

糖化終產物可堆積在紅血球並降低紅血球變形（deformability）的能力。紅血球上的糖化終產物可與血管內皮細胞上的RAGE結合。含有高量血漿CML的社區長者是罹患貧血的高危險群。因此糖化終產物所造成的交叉連結，可降低紅血球的變形力，導致貧血。

 

腎臟

糖化終產物透過腎臟代謝並將之移除體外，因此腎臟也是糖化終產物聚集並且導致受損的器官。糖化終產物在糖尿腎病變，扮演致病並且是導致末期腎衰竭的重要因子。在人類早期糖尿腎病變的患者，CML和pentosidine可堆積在擴大性系膜基質（expanded mesangial matrix）和增厚性腎球微血管壁（thickened glomerular capillary walls）；晚期糖尿腎病變的患者，CML和pentosidine則累積在結節病灶（modular lesions）和動脈管壁。此外非糖尿的成年人，血漿糖化終產物的濃度也是腎功能受損的獨立相關因子。因此糖化終產物所造成的腎絲球硬化（glomerulosclerosis）和間質纖維化（interstitial fibrosis）是導致慢性腎病變和腎衰竭的重要因子。

 

骨骼

骨骼的膠原蛋白是具有很長壽命的分子，這使得膠原蛋白容易受到糖化終產物的作用而導致骨骼重塑的干擾，並傷害骨骼組織的品質。糖化終產物在骨骼膠原基質的堆積可以改變骨骼力學的特性，增加易碎的硬度。骨骼疏鬆症的患者，血漿中含有高量的糖化終產物。糖尿的停經婦女發現：高量的血漿pentosidine和脊椎壓迫性骨折有關。此外年長者的尿液，若含有高量的pentosidine，那將是發展骨折的危險因子。因此糖化終產物在骨骼的累積所造成的膠原蛋白交叉連結，可導致骨骼的硬化和骨質疏鬆，容易有骨折的風險。

 

肌肉和肌腱

肌肉、肌腱和軟骨組織所形成的膠原蛋白交叉連結，能夠增加肌肉的硬性、降低骨骼肌的功能。於骨骼肌的微循環，糖化終產物可透過與RAGE的結合，增強發炎反應，造成內皮細胞的失能，這將導致骨骼肌的流失而罹患肌少症（sarcopenia）。糖化終產物所誘發的膠原蛋白交叉連結，亦會造成年長者增加關節軟骨的硬性。因此糖化終產物在骨骼肌所導致的膠原蛋白交叉連結，將導致肌肉硬化而降低骨骼肌的粘滯彈性（viscoelasticity），造成肌少症、肌肉強度的喪失，導致運動功能的悪質化。

 

癌病變

目前衆所接受細胞癌化的理論：慢性發炎、氧化壓力和酸化的微環境是惡性腫瘤肇始與成長的必要元素。糖化終產物的累積是導致免疫慢性發炎和生成活性氧化物質的重要致病因素。糖化終產物與RAGE的結合，可活化促發炎的轉譯因子如NF-κB、STAT-3和HIF-1，並釋放促發炎細胞激素和活性氧化物質。遭受CML所修飾的蛋白質將活化NF-κB，釋放VEGF、ICAM-1、VCAM-1、組織因子和誘發活性氧化物質的生成，導致腫瘤的發生。此外DNA的糖化可導致基因的不穩定而產生突變。糖化終產物在癌症病患的腫瘤和循環系統中，都有顯著性的增高；RAGE在細胞的癌化也扮演著相當重要的角色。多份報告顯示：糖化終產物的累積和RAGE的表現與喉癌、前列腺癌、大腸癌、乳癌、子宮內膜癌、胃癌和胰臟癌都有顯著的正相關。因此糖化終產物的累積將造成蛋白質的損害、細胞訊息的異常、壓力反應的增加和基因的不穩定，導致細胞的癌病變。

 

結論

老化是造成衆多疾病並且導致個體衰弱的重要因素。老化可以影響許多的系統：從分子層次到細胞層次。這些分子和細胞的缺陷，終將使得組織或器官的功能衰退，漸漸地喪失了應付與處理壓力的能力，增加個體死亡的風險。糖化終產物在體內的累積是導致老化多重器官失能的重要因素，因此吾人必須設法降低糖化終產物在體內的堆積（請見附註說明），在發炎與抗發炎、氧化與抗氧化之間尋求平衡，維護老年身體的健康，降低兒女在精神和經濟方面的負擔。

 

附註說明

人體糖化終產物的主要來源有二：（1）內生性的糖化終產物；（2）外源性的糖化終產物。內生性的糖化終產物來自於體內葡萄糖與蛋白質的生化反應，無可避免。外源性的糖化終產物則來自於西化的飲食型態（如速食或加工食品）。食物中糖化終產物含量的多寡如下：脂質>蛋白質>醣類。肉類經燒、烤、煎、炸等高溫（＞攝氏170度）料理後所生成的糖化終產物，比水煮（約攝氏100度）所生成的糖化終產物高出二至三倍。此外果糖生成AGEs的能力則是葡萄糖的十至五十倍。因此

 

（1） 儘可能避開食物燒、烤、煎、炸的料理方式和果糖的過度攝取，

 

（2） 每日應食用適量富含多酚類的水果和疏菜，降低化學毒物之暴露（特別是抽煙和酗酒），

 

（3） 每個禮拜五次，每次至少四十分鐘的快走或慢跑（或是類似之運動），以期降低身體的發炎反應和糖化終產物的堆積。