血糖篇：綜論糖尿病

文：張國柱（Chang, Kuo-Chu）

        台大名譽教授

 

日期：2018/10/26

 

糖尿病是現今最常見的慢性代謝疾病之一，其特徵為：「高血糖（hyperglycemia）、血脂異常（dyslipidemia）和胰島素阻抗（insulin resistance）」。糖尿病能夠「誘發氧化壓力（oxidative stress）、生成醣化終產物（advanced glycation endproducts，AGEs）、活化AGE受體（AGE receptor，RAGE）」，導致慢性發炎。慢性發炎是糖尿病心血管結構以及功能改變的主要原因，這些改變可造成血管硬化、血栓和心肌病變。

 

糖尿病的分類

糖尿病大致可分為兩類：（1）胰島素依賴型糖尿病（又稱為第一型或先天性糖尿病），（2）非胰島素依賴型糖尿病（又稱為第二型或後天性糖尿病）。

 

第一型糖尿病起因於自體免疫失序，導致免疫細胞群起攻擊分泌胰島素之β細胞，造成細胞的死亡或功能的下降，導致體內胰島素分泌量大幅減少。其結果是：（1）飲食中消化吸收之葡萄糖無法有效進入細胞進行氧化磷酸化，導致ATP產能的下降；（2）葡萄糖無法有效進入肝臟或骨骼肌細胞合成肝糖儲存之，最終將造成血中葡萄糖濃度過高而形成高血糖。

 

許多學者認為胰島素阻抗是第二型糖尿病的主要病因。胰島素阻抗發生的可能原因：（1）胰島素分泌雖屬正常，但是位於細胞膜表面的胰島素受體有缺陷（包括受體數目不足或受體功能不良），以致無法與胰島素正常結合；（2）胰島素雖可與它的受體正常相結合，但是結合之後的訊息傳遞路徑（signal transduction pathway）出了問題，導致細胞無法有效代謝葡萄糖，這將造成血糖的增高。第二型糖尿病的症狀通常發生緩慢，且在初期時不易察覺。患者早期會因胰島素阻抗而增加胰島素的分泌，同時升高血糖；後期則因β細胞的病變而降低胰島素的分泌，並將血糖維持在高檔。

 

糖尿病流行病學

目前全球糖尿病患者數量超過一億五千多萬，並有逐年增加的趨勢，預估在二零二五年可達三億人之多。第一型糖尿病約佔百分之十，其餘百分之九十為第二型糖尿病。第二型糖尿病亦為台灣最常見的慢性代謝疾病之一，多年來高居國人十大死因排行榜的第四名。大部分的病患都在四十歲之後才發病，但由於現代人生活型態改變、飲食及生活方式的不同、荷爾蒙調控異常等因素，致病年齡已有逐漸年輕化的趨勢。研究顯示：第二型糖尿病是一種遺傳性疾病，它亦與高血壓、高血脂、肥胖等所謂「代謝性症候群」有關，其中肥胖更是公認造成糖尿病的一個重要危險因子。因此第二型糖尿病可視為遺傳（基因）與環境（肥胖、病理狀態）等因素所共同造成的代謝疾病。

 

糖尿病心血管生理病理學

無論第一型或第二型糖尿病，後續都將造成小型血管、大型血管以及心肌的病變而引發相關的併發症。微小血管的病變是導致視網膜病變、腎臟病變以及神經病變的主要原因；大動脈管的硬化可增加中風、心肌梗塞和心臟衰竭的風險；心肌的病變則會引發心臟衰竭。糖尿病之心臟、血管疾病是導致病患死亡的主要因素。

 

動脈硬化（arterial stiffening）

動脈硬化的特徵：動脈物性呈現慢性的退化以及動脈管壁結構的改變。血管管壁結締組織的增加、細胞内外膽固醇、脂肪酸以及碳酸鈣的沉積、膠原蛋白和醣化終產物的交錯鍵結，這些病變可形成氧化壓力、造成動脈發炎，使得管壁逐漸硬化、變厚而導致管腔變小，最終造成動脈管壁彈性的受損。

 

動脈粥狀硬化（atherosclerosis）

動脈粥狀硬化是現代人最常見的血管病變之一，與生活型態、遺傳、慢性危險因子息息相關。這些危險因子包括高血壓、高血脂、糖尿病、老化、抽煙以及早發性動脈硬化家族史等等。肥胖及男性亦被視為重要的危險因子。

 

動脈粥狀硬化是糖尿病血管病變的早期徵兆。動脈粥狀硬化可導致血管功能的喪失，與隨後所引發大、小血管的病變有關。動脈粥狀硬化的病理因素多而複雜，參與的細胞有內皮細胞、平滑肌細胞、單核球、巨噬細胞、血小板等，而參與的分子則有脂蛋白、膽固醇、脂肪、膠原蛋白等。這些因子共同作用的結果可造成血管內皮細胞的受損：（1）內皮細胞產生大量的氧化態低密度脂蛋白；（2）內皮細胞的抗凝血機制受損；（3）內皮細胞降低釋放血管舒張物質、增加釋放血管收縮物質，導致血管過度收縮。動脈粥狀硬化所引發的動脈硬化對心血管疾病而言，是個獨立的危險因子，可做為臨床診療上的預期指標。

 

氧化壓力的危害

氧化壓力的形成主要是細胞進行有氧代謝的結果。正常情況下，生物體自有一套平衡氧化壓力的機制，稱為抗氧化機制。然而一旦具有毒性的過氧化物太多或是抗氧化機制減弱，氧化壓力於焉形成，並進一步對細胞造成傷害。

 

過氧化物依其結構可分成兩大類：（1）帶有未成對電子的自由基（具毒性），如超氧化自由基（superoxide，O₂^-）；（2）不帶未成對電子的自由基，如過氧化氫（hydrogen peroxide，H₂O₂）。大部分存在於活體內的過氧化物為安定的非自由基衍生物，然而一旦在代謝過程中受到體內過渡金屬（如鐵離子、銅離子）的催化，或是暴露在不良環境中，如放射線、抽菸或空氣污染等，便會誘發一連串自由基鏈反應（chain reaction），演變成具毒性的自由基。具毒性的過氧化物能夠造成體內去氧核醣核酸（DNA）、蛋白質、醣類、脂質等大分子氧化，進而破壞其結構而影響正常功能。研究顯示，氧化壓力所造成的慢性發炎反應是導致癌症、糖尿病、動脈粥狀硬化等疾病的主要因素。

 

脂質代謝異常的危害

研究指出：脂質異常在糖尿病心血管併發症所扮演的角色和重要性，與日劇增。目前已有證據顯示：糖尿病總是伴隨著脂質代謝的異常，這包括血液、組織中有著過多的游離脂肪酸和三酸甘油脂。血液中的三酸甘油脂可被血漿中的脂蛋白分解酶代謝成游離脂肪酸。過多的游離脂肪酸能夠增加具毒性的過氧化物，形成氧化壓力，引發後續心臟、血管的病變。

 

醣化終產物的危害

醣化終產物是由脂質、核苷酸或還原糖（如葡萄糖、果糖等）的羰基（carbonyl group）與蛋白質的胺基（amino group）經一連串非酵素或酵素反應所得到的最終產物。醣化終產物是以共價鍵形成穩固的鍵結，一般酵素無法輕易打斷，也不容昜被正常代謝，因此能夠在體內逐漸累積、增加。由於醣化終產物的形成需時數週、甚或數月，因此生物體內一些半生期較長、而且代謝速率較慢的蛋白質，如血管壁中層的膠原蛋白，最容易受到這種醣化反應的影響。

 

醣化終產物與許多心血管疾病和代謝症候群相互牽連。醣化終產物可經由兩種方式影響活體：（1）醣化終產物在組織中交叉鍵結，增加膠原蛋白硬度，導致動脈硬化，（2）醣化終產物與其受體結合，增加細胞內的過氧化物，經一連串的分子作用後引起發炎反應，導致動脈硬化。醣化終產物的受體分布非常廣泛，包括血管平滑肌、單核球、巨噬細胞以及內皮細胞。除了糖尿病外，研究顯示：醣化終產物與老化、末期腎臟病的心血管失能，有著相當密切的關連。

 

結論

糖尿病能夠透過一連串的機制形成氧化壓力、造成慢性發炎，引發後續之心血管併發症，增加個體死亡之風險。現今糖尿病藥物治療的主要目標為：（1）嚴格管控血糖（但也必須防患血糖過低的狀況發生），（2）嚴格管控血脂，（3）降低氧化壓力。日常生活中務必做到：（1）降低化學毒物之暴露，特別是抽煙（抽煙能夠增加糖化終產物），（2）常規之有氧運動（有氧運動能夠增加胰島素的靈敏度與對氧化壓力的適應性），（3）避免蛋白質、脂肪經高溫（＞攝氏170度）之處理（肉類在高溫燒、烤、煎、炸下容易形成糖化終產物）。這些作為無非是期待降低併發症的發生，達到改善、提升糖尿病患的生活品質。