老化篇（2）：老化、抗老化知多少？

文：張國柱（Chang, Kuo-Chu）

        台大名譽教授 

 

日期：2018/10/4

 

老化是生物個體在發育、成長停滯後所造成的後果。生物體的發育、成長過程是要確保個體能夠成功地達到成熟、繁衍後代的目的。在這之後，個體持續一段長時間的進展，造成分子和生理的缺陷，終將使得器官功能衰退，漸漸喪失應付與處理壓力（如自由基、發炎反應或糖化終產物）的能力，增加個體死亡的機率，這便是所謂的老化。

 

衰老細胞的形成

生物體在存活的過程中，由於DNA的受損、致癌基因的活化和粒線體的失能（malfunction），導致衰老細胞的產生並累積在生物體內。正常生理情況下，受到傷害或悪疾之個體，其幹細胞有能力致力於組織的再生，修復受損的個體組織。然而幹細胞的衰老，減低了幹細胞的數量與功能。此外衰老細胞會分泌特定的生長因子、細胞激素和基質重塑因子，造成組織的退化（容易骨折）、細胞的增生（發生癌病變）和組織的纖維化（降低彈性）。因此清除衰老細胞，可增加組織復原的能力。

 

老化相關的疾病

老化是造成衆多疾病並導致個體衰弱的主要因素。老化可以影響許多的系統：從分子層次（如粒線體的失能或基因的損害）到細胞層次（如細胞的衰老或過度增殖）。失能的細胞能夠導致組織的失能（如組織的退化或癌病變），最終將是器官的衰竭與個體的死亡。與老化相關的疾病包括神經退化性疾病（如柏金氏症或阿滋海默症）、心血管疾病（如動脈硬化或心臟肥厚）、慢性發炎、代謝症候群（如高血壓、高血脂或高血糖）和癌病變。目前研究顯示，甚多與老化相關的疾病幾乎都具有共同的成因。因此透過對抗共同的致病成因，可以預防或延緩衰老的現象，減低老化相關疾病的發生，並提升老年人的生活品質。

 

細胞內TOR路徑與老化

細胞內TOR訊息傳遞路徑是造成生物體老化和誘發老化相關疾病的重要因素。營養成分、生長因子和胰島素都可以活化PI3K/Akt/TOR路徑，導致個體的老化和老化相關的疾病。其他基因和環境因子（如抽煙）則會造成與老化相關的特定疾病。以下的討論，將著重於對抗TOR蛋白以延緩老化的進程和降低老化相關疾病的發生。

 

抗老化的藥物處置

以往的學界認為老化是一種不可逆的自然發生過程；近年的新興醫學開始挑戰老化是不可逆的觀點。這些學者認為老化是個體疾病的狀態，既然是疾病，那麼應該能夠以藥物加以矯正才是。動物實驗中，藥理學和基因的研究顯示：老化確實是可以改變的歷程。臨床上使用在其他疾病的治療而目前認為可以用來對抗老化的藥物有兩種：

 

（1）免疫抑制劑的 rapamycin。Rapamycin 具有單一的作用，那就是與TOR（Target-Of-Rapamycin）結合，進而降低TOR的活性。TOR是複雜的巨蛋白，存在於細胞質內 靠近細胞核，可以和細胞核作緊密的聯繫。TOR最基本的功能就是與動物體的發育和成長有關，在動物體的發育和成長過程中 TOR運作的很完美。然而在發育和成長停滯後，過度活化的TOR則與老化習習相關，這也可能是造成老化相關疾病的肇因。因此使用藥物治療過度活化的TOR所導致的疾病，rapamycin 便是主要的選擇。Rapamycin 可減輕細胞自噬的抑制和蛋白酶體功能的抑制，達到衰老細胞的自噬和蛋白質的恆定。對阿滋海默症的老鼠而言，rapamycin 可逆轉類澱粉蛋白的聚集，並改善腦部血管的新生，達到認知功能的維護；在巴金氏症方面，rapamycin 可防止神經細胞的死亡。但值得注意的是： rapamycin 能夠增加糖尿病鼠的死亡率。

 

（2）   治療糖尿病的 metformin。Metformin 的作用與脂質和葡萄糖的代謝有關，它是治療第二型糖尿病的第一線用藥。在對抗老化方面，metformin 的作用似乎與降血糖的關係不大，而是與粒線體功能的改善有關。Metformin 可透過活化LKB1-AMPK路徑抑制TOR的活性。Metformin 與 rapamycin 的差異在於：metformin和熱量攝取限制（caloric resitriction）一樣，是間接地抑制TOR的作用，然而 rapamycin 則是直接地抑制TOR以達到延緩老化和預防老化相關疾病的發生。

 

NAD⁺ 的抗老化作用

粒線體的失能和廣泛的代謝失調是老化重要的特徴。在老化的骨骼肌細胞核中，NAD⁺ 是降低的，這會造成細胞核與粒線體基因表現之間的失𧗽。証據顯示：回復NAD⁺ 的水平，可逆轉老化骨骼肌的生化特徵。NAD⁺ 雖有抗老化的功能，但生物體的吸收效率差，因此餵食NMN或NR以替代NAD⁺ 可增加老鼠循環系統NAD⁺ 的水平。請注意：補充NMN／NR／NAD⁺ 所產生的抗老化作用，僅限於實驗鼠的研究結果，有關人類的臨床大規模測試，尚未完成。

 

IL-6 受體抑制劑與抗老化

衰老細胞會釋放細胞激素 IL-6 而造成發炎反應。IL-6 能夠與它的受體結合，經由細胞訊息傳遞路徑造成不良的後果：（1）抑制鈣離子的恆定、（2）造成心肌肥厚、（3）造成發炎和細胞凋亡。IL-6 亦與老化增加冠心病的風險有關。因此使用 IL-6 受體的抑制劑可降低因老化所導致的疾病風險。但因 IL-6 受體抑制劑的副作用不容忍視，故臨床實用價值不高。

 

警語

敬請各位讀者絕對不要私自嘗試上述的藥物，畢竟這些藥物的抗老化成效都是建立在實驗鼠上。臨床上可用的藥物，都必須經過嚴格的臨床三期檢測，並監視其毒理反應。若有人不聽勸阻而私自服用上述藥物，導致身體的健康受損、甚或死亡，本人及本文一槪不負任何法律責任。