心臟篇（4）：心臟缺血-再供氧之不可逆傷害

文：張國柱（Chang，Kuo-Chu）

        台大名譽教授 

 

日期：2018/12/02

 

當冠狀動脈發生阻塞或因心臟手術而須將循環終止（circulatory arrest）時，心臟得不到足夠的血液而導致心肌氧的需求與供應之間的失𧗽（myocardial oxygen demand-supply imbalance），謂之『缺血（ischemia）』。缺血事件發生後，將迴路打通而有血液再灌注的結果，謂之『再灌流（reperfusion）』。心肌缺血可造成心臟的失能（cardiac dysfunction）和損壞，因此儘早快速地恢復心臟的血液供應是避免組織受到進一步傷害的首要選擇。確實，血栓溶解劑治療、心導管氣球擴張術以及支架療法都可非常有效地減少心肌梗塞（死亡）的尺度，改善臨床病況。但不幸的是：【再灌流卻也會對細胞造成嚴重的傷害，這個現象便是所謂的心肌缺血-再灌流損害（myocardial ischemia-reperfusion injury，IRI）】。IRI 所造成的損害程度甚至可高達心肌缺氧最終梗塞尺度的50%。因此了解 IRI 的分子、細胞機制，尋求有效的治療對策，減少最終的梗塞尺度，是研究人員共同努力的目標。

 

缺血對心肌細胞造成不可逆的損害

缺血過程，葡萄糖只能在細胞質內進行糖酵解作用（glycolysis）而無法在粒線體內進行完整的氧化磷酸化，這將導致 ATP 的產能大幅下降，造成細胞內多種離子和代謝產物的改變，導致細胞嚴重、不可逆的損害。

 

（1）缺氧情況下，葡萄糖進行糖酵解作用，產生乳酸並導致細胞 pH 值的下降而酸化。氫離子濃度的上升刺激了細胞膜上『鈉-氫離子交換器（sodium-hydrogen exchanger）』的作用，造成細胞內鈉離子濃度的增加，抑制了『鈉-鈣離子交換器（sodium-calcium exchanger）』的作用，導致細胞內鈣離子濃度的增加。糖酵解作用提供了『粒線體 F1F0-ATPase』反向模式所需的能量，產生粒線體膜電位（mitochondrial membrane potential，MMP）。MMP 可將鈣離子攝入粒線體，造成鈣離子過載（calcium overload），繼而活化『粒線體通透性轉變孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP）』。MPTP 的開啓可釋出細胞色素 c（cytochrome c）至細胞質，活化凋亡蛋白酶-3（caspsase-3）。有趣的是：在缺血情況下，細胞的酸化可抑制 MPTP 的活性；然而心肌再灌流時，酸化的 pH 值迅速回復正常，解除了對 MPTP 的抑制。

 

（2）缺氧情況下，粒線體的電子傳遞鏈遭到抑制，導致 ATP 產量大幅下滑，這將造成嚴重的後果：（i）ATP 的不足，抑制了『鈉-鉀幫浦（sodium-potassium pump）』，使得鈉離子在細胞內累積。增加的鈉離子、乳酸和氫離子濃度提高了細胞的滲透壓（osmolarity），造成滲透性膨脹（osmotic swelling）。累積的鈉離子亦可透過『鈉-鈣離子交換器』的反向作用，增加細胞內鈣離子濃度。（ii）ATP 的不足，抑制了肌漿質網（sarcoplasmic reticulum，SR）上『鈣離子幫浦（calcium pump）』的活性，造成鈣離子過載，進而活化蛋白水解酶（proteolytic enzyme）的 calpain。滲透性膨脹和 calpain 的活化 可造成肌膜破裂（sarcolemmal rupture），導致細胞壞死（necrosis）。

 

（3）缺氧過程會增加粒線體氧化物（oxidant）的生成，也就是：再供氧之前的缺血過程可產出活性氧物種（Reactive oxygen species，ROS），形成氧化壓力（oxidative stress）。但是由此而來的氧化壓力之強度並不足以造成細胞的死亡。然而缺血過程所產生的 ROS，對於再灌流所導致細胞死亡的事件上，卻扮演著必要的角色。

 

由上可知：心肌缺血過程可形成氧化壓力、鈣離子過載、calpain 的活化和細胞的酸化，並且嚴重減損 ATP 的生成，導致心肌細胞的傷亡。

 

再灌流對心肌細胞造成不可逆的損害

再灌流過程，心肌受到許多因缺血過程所導致生化和代謝產物之改變的影響，這些改變能夠彼此交互作用，經由 MPTP 的開啓和心肌攣縮（hypercontracture），導致心肌細胞的死亡。

 

（1）再灌流過程，ROS 的生成主要來自於內皮細胞黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）和心肌粒線體的電子傳遞鏈。ROS 可透過多方面的作用，造成心肌細胞的傷害，這包括誘發 MPTP 的開啓、肌漿質網的失能、鈣離子的過載、脂質過氧化（lipid peroxidation）等等。這些作用可以毀損細胞膜、誘發酵素變性和直接造成 DNA 的氧化傷害。

 

（2）再供氧過程，心肌可以快速地廓清乳酸。在『鈉-氫離子交換器』的作用下，細胞的 pH 值迅速地回復到正常的生理範圍，解除因缺血酸化對粒線體 MPTP 的抑制，導致 MPTP 的開啓，釋出細胞色素 c 至細胞質，造成凋亡蛋白酶-3的活化。

 

（3）對已存在的鈣離子過載而言，再灌流可進一步增加鈣離子在心肌細胞內的積存，這是藉由肌膜的毀損、ROS 所調控肌漿質網的失能、『鈉-鈣離子交換器』的反向作用所達成的。鈣離子過載配合重啓粒線體所產生的 ATP 可造成心肌攣縮，導致細胞的死亡。此外，粒線體鈣離子的過載、酸化抑制 MPTP 的喪失和 ROS 的生成，三者彼此協同作用，調控 MPTP 的開啓，經由氧化磷酸化的解偶（uncoupling）和粒線體的膨脹，誘發心肌細胞的死亡。

 

（4）再灌流之後的幾個小時，因缺氧而壞死的心肌細胞會釋出趨化物（chemoattractants）如細胞激素（cytokine）和被活化的免疫補體（complements）。這些趨化物可促進嗜中性顆粒白血球往心肌組織遷移，藉由䆁出降解酶（degradative enzymes）和生成 ROS，調控心肌細胞的死亡。

 

由上可知：心肌再灌流可造成粒線體 ATP 的生成、pH 值的快速回復正常、ROS 的生成、鈣離子過載、calpain 的活化、發炎的誘發，最終效應便是 MPTP 的開啓和心肌攣縮，導致心肌細胞的死亡。

 

結語

心肌缺血-再灌流擾亂了細胞的恆定，造成細胞的損害與死亡。心肌缺血-再灌流可造成 MPTP 的改變，導致粒線體膨脹和外膜破裂，釋出色素細胞 c，活化凋亡蛋白酶-3。在此情況下，梗塞的中心屬於嚴重程度的損害區：MPTP 持續開啓，並耗盡 ATP，這將導致細胞的壞死。梗塞的週邊屬於中等程度的損害區：MPTP 重新關閉，並維持 ATP 的生成，這將導致細胞的凋亡。因此心肌缺血-再灌流的過程中，MPTP 和 ATP 的變化可以決定細胞死亡的型態。探討心肌 IRI 的分子、細胞機制，有助於有效治療對策的建立，以期將最終梗塞的尺度降至最低、傷害降至最小。