癌病變（1）：腫瘤細胞的代謝特性-嗜糖與酸化

文：張國柱（Chang，Kuo-Chu）

        台大退休教授

 

日期：2018/12/08

 

慢性發炎可導致細胞的癌病變。癌細胞、周圍的支持組織和發炎細胞共同協力營造了發炎腫瘤所生存的微環境。任何細胞的生存與增殖（proliferation）都需要養份、能量與生物合成（biogenesis），但是癌細胞有別於正常細胞，擁有獨特的代謝活性（metabolic activity），能夠重編程（re-programming）、能夠跳脫正常細胞的規範而有嗜糖與酸化的特性、能夠在缺氧、酸化以及大量自由基的微環境下增生（hyperplasia）與增殖。PI3K/Akt/mTOR 訊息傳遞路徑的活化在癌細胞的重編程上，扮演著相當重要的角色，以下僅就此路徑做一簡要的說明。

 

PI3K/Akt/mTOR 的活化與細胞的酸化

生長因子（growth factor）與其細胞膜上的受體（receptor）結合，帶來了 PI3K/Akt/mTOR 訊息傳遞路徑的活化，導致 HIF-1α（hypoxia-inducible factor-1α ，缺氧誘導因子-1α ）的生成。HIF-1α 在缺氧與活性氧物種（reactive oxygen species，ROS）的環境下，很難被裂解。HIF-1α 可促進細胞膜上 Glut-1（glucose transporter-1，葡萄糖轉運子-1）的表現、增加 LDH-A（lactose dehydrogenase-A，乳糖脱氫酶-A）和 PDK-1（pyruvate dehydrogenase kinase-1，丙酮酸脱氫酶溵酶-1）的活性。血液中的葡萄糖經由 Glut-1 進入細胞質進行糖酵解作用（glycolysis），產生丙酮酸。PDK-1 可抑制 PDH（pyruvate dehydrogenase， 丙酮酸脱氫酶）的活性，使得丙酮酸在粒線體中無法形成乙醯輔酶（acetyl-CoA），阻斷了粒線體的呼吸鏈而降低了 ATP 的產出。LDH-A 在細胞質中，可將丙酮酸轉化為乳酸而造成細胞的酸化。

 

PI3K/Akt/mTOR 在癌細胞形成常態性的活化

腫瘤抑制基因（tumor suppressor genes）的突變使得 PI3K/Akt/mTOR 訊息傳遞路徑在癌細胞形成常態性的活化事件，誘發大量 HIF-1α 的生成。比起正常細胞，腫瘤細胞膜上有更多量的葡萄糖轉運子，能夠讓血液中的葡萄糖進入細胞質進行糖酵解作用，這就是為什麼腫瘤細胞嗜糖的原因，也是正子攝影（PET）診斷腫瘤的基礎。LDH-A 以及 PDK-1 的活性使得腫瘤細胞產生大量的乳酸。此外腫瘤細胞又能表現大幅的 myc 基因家族，生成轉譯因子 Myc 蛋白以增加LDH-A 和其他代謝酵素的表現，加強腫瘤細胞的酸化。Myc 又能阻礙粒線體的功能，產生大量的 ROS。

 

細胞癌化的可能過程

PI3K/Akt/mTOR 訊息傳遞路徑的活化能夠促進 PGC-1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α）的生成，造成多樣性蛋白質的合成、並抑制蛋白質的水解。此外 Akt 可抑制 caspase-9 和隨後的 caspase-3，阻止細胞凋亡（apoptosis）。這也就是腫瘤細胞能夠持續增生、增殖的基礎之一。此外 HIF-1α 亦與血管生成（angiogenesis）、發炎（inflammation）有很強烈的相關性。基因的突變與發炎，能夠造成細胞的增生；此外缺氧、活性氧物種以及酸化能夠抑制受損 DNA 的修䕶。增生的細胞在此種微環境下，經達爾文篩選（Darwinian selection）所存活下來的細胞便對缺氧、酸化以及大量自由基產生抗性。這可能就是細胞癌化、並促進腫瘤細胞增生、增殖的過程。

 

結論

腫瘤細胞具有嗜糖的特性，能夠生存於缺氧、酸化以及大量自由基的微環境，這是正常細胞所無法辦到的。基因的突變、發炎、缺氧、活性氧物種以及酸化的微環境可能是細胞癌化的重要根基。因此如何在飲食和生活習性方面，尋求發炎與抗發炎、氧化與抗氧化之間的平衡，維護身體的健康，是個重要的課題。