血糖篇（6）：粒線體與糖尿病、老化之關係

文： 張國柱（台大名譽教授）

 

日期：2019/07/25

 

市面上有本談論粒線體的科普書籍，名為「能量、性、死亡」，翻譯自Nick Lane的「Power, Sex, Suicide-Mitochondria and the Meaning of Life」。這本書以平易近人的語言敍説了嚴肅的學術議題，值得對粒線體有興趣的朋友參考。只是這本翻譯書籍厚達485頁，對缺乏耐性的現代人來說是個負擔。因此本文僅從生理學的角度，簡要地談談粒線體與糖尿病、老化之關係，不周之處，敬請見諒。

 

粒線體的DNA來自母系

人類的DNA有兩種：細胞核DNA（nuclear DNA，nDNA）和粒線體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）。nDNA為線狀，約有20000～30000個基因（gene）；mtDNA則為環狀，僅僅含有37個基因。nDNA來自父母各半，然而mtDNA則只來自媽媽，這是因為爸爸的mtDNA存在於精子的尾部。由於卵細胞在受精的過程中，精子必須勇往直衝，因此存在尾巴的粒線體拼命產生衝刺所需的能量，以便捷足先登，進入卵細胞。當精子的頭部進入卵細胞之後，便不再需要能量而將尾巴拋棄掉了。這就是為什麼我們的粒線體只來自於媽媽而沒有爸爸的原因了。因此mtDNA可用來鑑識子代是否來自於同一母系，郤無法鑑識是否來自於同一父系。

 

粒線體是一座發電廠

衆所皆知，粒線體是產生人體各組織、器官活動所需能量（也就是ATP）的所在。生產ATP的主要能源為：葡萄糖和脂肪酸。葡萄糖在細胞質中代謝，產生丙酮酸（pyruvate）。當丙酮酸進入粒線體後，在基質中經丙酮酸脫氫酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）的作用，生成乙醯輔酶A（acetyl-CoA）。脂肪酸則經β-氧化作用產生乙醯輔酶A。乙醯輔酶A生成之後便進行氧化磷酸化（oxidative phosphorylation），產生ATP。粒線體的氧化磷酸化有兩個過程：（1）三羧酸循環（tricarboxylic acid cycle，TCA cycle） ，亦稱作檸檬酸循環（citric acid cycle）；（2）電子傳遞鏈（electron transport chain），亦稱作呼吸鏈（respiratory chain）。

由葡萄糖或脂肪酸而來的乙醯輔酶A經轉化為檸檬酸，便進入檸檬酸循環，產生供應電子傳遞鏈所需的電子。粒線體內膜上有四個複合體（complex）可接受電子，並將電子依序傳遞。電子在這四個複合體傳遞的過程中，將氫離子泵出膜外，增加膜內、外氫離子濃度梯度而產生膜電位，並在第四個複合體將二分之一個氧分子與兩個氫離子結合，形成一分子的水。最後膜外氫離子在ATP生成酶的作用下，經由F0-F1 ATPase 複合體進入膜內，將磷酸根與ADP結合而生成ATP。

 

一個小小提醒：一分子的脂肪酸所生成的ATP比一分子的葡萄糖高出許多；但是對產生一分子的ATP而言，葡萄糖所需的氧卻比脂肪酸少很多，也就是說葡萄糖生成ATP的效率比脂肪酸高出許多。

 

粒線體與糖尿病

粒線體也是人體產生氧自由基（oxygen free radical）的主要來源之一。高血糖可經由TCA循環增加電子供應量，所增加的電子在呼吸鏈上將增加粒線體内膜兩邊的氫離子濃度梯度而提高膜電位。氫離子濃度梯度的增加可抑制複合體3，這將導致輔酶Q（coenzyme Q）無法將電子從複合體1和複合體2傳遞到複合體3，增加了輔酶Q自由基中間產物的半生期。此時的輔酶Q只好將電子傳至氧分子，將氧分子還原為過氧化物（superoxide）。高血糖所誘發產生的粒線體過氧化物可活化內膜上的解偶合蛋白（uncoupling protein，UCP），造成氫離子滲漏（proton leak）而降低了ATP的產能並傷害葡萄糖所調控的胰島素釋出。這就是高血糖對人體的危害，最終導致糖尿病的後果了。

 

粒線體與老化

造成生物體老化的假説很多，自由基理論便是其中之一，也就是說細胞内活性氧物種（reactive oxygen species，ROS）是決定個體壽命長短的主要因素。ROS愈多，細胞愈容易受到傷害，愈容易導致各種退化性疾病、甚至癌病變，對生活品質和生命造成威脅。既然ROS是壽命的主要決定因素，而粒線體又是人體產生氧自由基的主要來源，那麼將粒線體的失能和老化連結在一起，就再自然不過了。

 

粒線體mtDNA很容易遭受ROS的攻擊而受損。當檸檬酸循環因某些因素而產生過量的電子，或是呼吸鏈上電子的傳遞出了問題，這都會產生過量的ROS。mtDNA在過量電子的環境下，首當其衝成為ROS攻擊的目標。受損的mtDNA幾乎少有修補的能力而容易發生突變。突變的mtDNA可轉譯錯誤的蛋白，導致ROS的更加生成。如此一來，悪性循環的結果，將造成粒線體的失能。突變的粒線體自我移除，也就是自噬（mitophagy）的能力下降，導致細胞的發炎、幹細胞的失能、衰老細胞的形成。確實甚多的研究報告指出：老化總是伴隨著粒線體内各種酵素活性的下降、呼吸鏈功能的降低、ROS的增加和肌肉質量和力量流失速率的增加。

 

結語

或許有人認為既然粒線體的突變、失能與ROS有這麼大的相關性，那麼抗氧化劑應該可以用來校正粒線體的錯誤，使其功能恢復正常。遺憾的是醫界已經証實：抗氧化劑無濟於壽命的延長，甚至還有減損生命可持續年限的可能。這或許是所給予的抗氧化劑很難在細胞內被運送到粒線體的緣故吧！若要防止因老化而導致肌肉功能的下降，也就是肌少症（sarcopenia），那麼目前最好的方法便是體能運動（physical exercise）。常規的體力活動和耐力訓練是人類對抗肌少症、心臟失能和認知能力衰退等等與老化相關疾病的最佳利器，這是因為耐力訓練可經由PGC-1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α）為人類各組織的粒線體生物合成（mitochondrial biogenesis）帶來極大的好處。