咖啡的生物效用:防癌與降血糖


文:張國柱(台大名譽教授)

喝咖啡,是尋求有益身體健康的生物效用(biological effects 或是建立品味的時尚風,因人而異。由於本人剛剛開始學習喝咖啡,對咖啡的認識不深,不足以談論咖啡的品味,但對咖啡的生物效用,倒是可以從生物醫學的角度來談談。

咖啡的組成成分
要了解咖啡的生物效用必須先認識咖啡的組成成分。咖啡豆的烘焙過程中,已知咖啡的組成成分包括咖啡因(caffeine)、二萜(diterpenes)、酚酸(phenolic acids)、黑精(melanoidins)、N-甲基吡啶鎓離子(N-methylpyridinium)和丙烯酰胺(acrylamide)。多酚類化合物主要包括綠原酸(chlorogenic acids)、奎寧酸(quinine acid)、咖啡酸(caffeic acid)、阿魏酸(ferulic acid)和香豆酸(coumaric acid)。

咖啡的生物效應:防癌
癌症的發展分為三個階段:(1)引發(initiation)、(2)進行(progression)、(3)轉移(metastasis)。癌症的引發 需要基因突變的累積,發炎、致癌物(pro-carcinogens)以及活性氧物種(reactive oxygen species)的產生;隨後 癌細胞增長限制的喪失(loss of growth restriction)和血管新生(angiogenesis)使得癌症可入另一階段的進行;繼而 組織限制的喪失(loss of tissue restriction)、癌細胞脫離原位進入循環系統、侵入鄰近組織,最終導致遠端轉移。

       咖啡的防癌作用可以是抑制癌症的引發、進行和轉移。抑制癌症的引發在於 咖啡可以移除致癌物、抑制氧化性損傷、抗發炎、消除氧自由基以及誘發細胞的防衛功能和DNA的修護。抑制癌症的進行在於 咖啡可誘發細胞凋亡(apoptosis)、移除受損的細胞以及抗發炎的作用;抑制與血管新生有關的蛋白(如VEGFIL-8)表現來抑制血管新生。抑制癌症的轉移在於 咖啡可以抑制破壞細胞膜的酵素(如matrix metalloproteinaseMMP的抑制)、抑制細胞的粘著和侵襲(如cell adhesion moleculeCAM的抑制)以及抗發炎。由此可知 咖啡可以誘發人體內源性的防衛機制、對抗活性氧物種以及活性氧物種所誘發的生物傷害,達到抑制癌症的發展。

咖啡防癌的分子機制
這包括Keap1/Nrf2/ARE訊息傳遞路徑和NF-kB路徑。這兩路徑可以相互響應(crosstalk),與身體的發炎反應有相當大的關聯性。對咖啡防癌的分子機制有興趣的朋友可以參考附註說明。

咖啡的生物效應:降血糖
第二型糖尿病的高血糖和肥胖干擾了細胞氧化還原態的平衡和蛋白質的穩態平衡,並使身體處在慢性發炎的狀態。高血糖可導致粒線體的電子傳遞鏈受到損害,產生大量氧自由基而加劇細胞的氧化還原負荷。咖啡可透過Nrf2的活化進行如下的作用:(1)活性氧物種的解毒、細胞抗氧化防衛功能的強化、活性氧物種生成的降低,以抑制氧化還原壓力;(2)蛋白酶體(proteasomes)活性的強化、細胞自噬(autophage)功能的強化,以抑制蛋白毒性壓力(3NF-kB訊息傳遞的抑制、促發炎基因的抑制,以降低發炎反應。因此咖啡可經由增加Nrf2的活性和抑制NF-kB的活化,改善糖尿病的併發症。此外咖啡亦可透過Nrf2的活化,改善胰島素敏感性,降低血糖濃度。

由以上之討論可知,衆多咖啡組成成分幾乎對身體健康都有或多或少的益處,唯獨丙烯酰胺是值得注意的隱憂。對動物而言,丙烯酰胺具有神經、生殖的毒性,並有致癌的風險。有報告指出:阿拉比卡(arabica)咖啡豆所含的丙烯酰胺比羅布斯塔(robusta)咖啡豆的含量來得低。丙烯酰胺的含量亦與咖啡豆的烘焙時間和溫度有關:隨著烘焙時間和溫度的增加,丙烯酰胺的含量隨之而降。以深焙/淺焙來看,深焙咖啡比淺焙咖啡含有較低量的丙烯醯胺,這是因為剛形成的丙烯醯胺會於烘烤過程中遭到破壞。醫學上雖然有些共識,認為飲食中,低劑量的丙烯酰胺對身體並無大礙,但長時間、低劑量的累積效應仍需進一步的探討。

結語
愈來愈多的流行病學報告顯示:咖啡的消費和發生癌症(如乳癌、子宮內膜癌、攝護腺癌、肝癌、大腸癌和直腸癌)的風險成負相關。但有些報告亦有相左的情事。比較一致性的看法是:咖啡可降低罹患肝癌的風險。累積的証據亦指向咖啡可防患發生大腸直腸癌的風險。雖然有些機制並不是很明朗,但是咖啡的防癌機制似乎是指向調控DNA修復基因,並調控解毒、發炎、細胞凋亡、血管新生和癌細胞轉移的相關基因。在防癌方面,目前研究最多的咖啡組成成分為:咖啡因、綠原酸、咖啡豆醇和咖啡醇(cafestol)。咖啡亦有防患高血糖所帶來的併發症,增加胰島素敏感性,降低血糖和細胞對胰島素的需求。縱然咖啡對身體有這麼多好處,但目前並沒有國家級的飲用準則。中等程度的攝取,或許可列入未來飲食之指南。

警語
咖啡雖有防癌與降血糖的作用,但對高血壓、心率過速或有心臟病史的患者則需謹慎評估咖啡對心血管疾病的危害。此外咖啡雖不影響高密度脂蛋白(HDL),但卻會增加總膽固醇(TC)、三酸甘油脂(TG)和低密度脂蛋白(LDL),因此血脂異常的病患,亦需留意咖啡對血脂的影響!

附註說明
Nrf2是一個轉譯因子(transcription factor),它可以結合到基因上的親電嚮應元件(electrophile response elementsEpRE);EpRE是基因啟動子(promoter)區域的一段短的DNA序列。未活化的Nrf2在細胞質内與兩個Keap1相結合。當Nrf2活化時,兩個Keap1可從Nrf2/Keap1複合物解離。活化的Nrf2會進入細胞核和Maf形成複合體,結合到EpRE,進行轉譯的動作;其生物效應為:解毒、抗氧化、誘發防衛蛋白的生成和抗發炎的作用。咖啡的組成有調控Nrf2相關轉譯功能的能力,控制生成解毒、抗氧化、蛋白降解和發炎的蛋白。例如咖啡豆醇(kahweola coffee diterpene)可透過PI3Kp38的訊息傳遞路徑增加Nrf2的核易位(nuclear translocation),誘發Nrf2-相關的轉譯作業。綠原酸可能透過PI3K增加Nrf2的核易位,而N-甲基吡啶鎓離子亦可增加Nrf2的核易位,以增加Nrf2的轉譯。


咖啡和其成分也具有調控NF-kB活化的能力。然而在NF-kB訊息路徑上,吾人較少知道咖啡成分在此路徑上的專一標的物為何。但依然可知,綠原酸可透過TLR4受體和JNKMAPK訊息傳遞路徑上的適配器(adaptor)以及NF-kB受體活化子(activator)來抑制NF-kB的活性,而有抗氧化、促成細胞凋亡、抑制細胞增殖的結果。咖啡酸(綠原酸的代謝物)也可透過JNK(適配器)、p38(適配器)、ERK(適配器)和IkBa來抑制NF-kB的活化。咖啡因亦可抑制NF-kB的活化,達到抑制COX-2TNF-aiNOS的表現。咖啡豆醇可透過抑制IKK的活性和JAK2Akt(適配器)相關機制來抑制NF-kB的活化。


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