血糖篇（2）：肥胖、胰島素阻抗與第二型糖尿病

文：張國柱（Chang, Kuo-Chu）

        台大醫學院退休

  

胰島β細胞能夠分泌胰島素（insulin），降低血糖濃度和抑制脂肪組織釋出游離脂肪酸。除了降低血液中葡萄糖和游離脂肪酸的濃度外，胰島素亦可作用於β細胞膜上的胰島素受體（insulin receptor），經由訊息傳遞路徑增加β細胞的增殖（proliferation）和降低β細胞的凋亡（apoptosis），確保身體需要時，胰島素分泌無虞。（β細胞釋放胰島素的機制，請見附註說明）

 

肥胖/胰島素阻抗基因是第二型糖尿病的高危險因子

基因和環境因素的交互作用，在第二型糖尿病的致病機制上扮演著重要的角色。當個體具有肥胖基因或胰島素阻抗基因時，在脂肪/熱量攝取過剩或運動缺乏的情況下，β細胞功能的正常與否是導致個體是否走向代償性高胰島素血症或第二型糖尿病的決定性因素：

 

（一）功能正常的β細胞能夠促成β細胞的增殖，產生高量的胰島素以維持正常的血糖耐受性（代償性高胰島素血症），

 

（二）功能異常或凋亡的β細胞將使得胰島素分泌不足。胰島素分泌不足能夠：（1）降低腦部下視丘的訊息傳遞，導致食物攝取過量而產生肥胖；（2）降低抑制肝臟生成葡萄糖的能力，導致血糖的增高；（3）降低骨骼肌攝取葡萄糖的效率，導致血糖的增高；（4）增加脂肪組織的脂質裂解，導致血漿游離脂肪酸的增高。其結果為：（1）體重和游離脂肪酸的增加能夠造成胰島素阻抗；（2）增加的游離脂肪酸能夠抑制β細胞對胰島素阻抗的調適能力；（3）高血糖伴隨高濃度的游離脂肪酸共同致力傷害β細胞和胰島素的功能，造成所謂的『糖脂毒性（glucolipotoxicity）』。

 

因此當個體具有肥胖基因或胰島素阻抗基因時，在攝取過量的脂肪或運動不足的情況下，β細胞的病變增加了個體胰島素阻抗或第二型糖尿病的風險。

 

肥胖與慢性發炎（chronic inflammation）

學者指出，肥胖者的脂肪組織約有40％是巨噬细胞（macrophage）。醫界認為「脂肪組織的巨噬细胞和T細胞的活化是肥胖誘發促發炎狀態和胰島素阻抗的危險因子」。在沒有明顯感染或自體抗原誘發免疫細胞活化的情況下，肥胖所導致的慢性炎症是第二型糖尿病、免疫缺陷、動脈粥樣硬化、某些癌病變、中樞神經失調和失智症的催生者。Nlrp3 發炎體（inflammasome）是先天性免疫系統（innate immunity）NLR（Nod Like Receptor）家族的一員，它能辨識某些非微生物源的「危險訊號（danger–signals）」，導致 caspase-1 的活化和隨之而來的 IL-1β 和 IL-18 的釋放。研究顯示：降低脂肪組織 Nlrp3 的表現能夠降低肥胖第二型糖尿病患者的炎症、並改善其胰島素的敏感度。這說明了肥胖症 Nlrp3 發炎體的活化可促使脂肪組織巨噬细胞和T細胞的活化，進而傷害胰島素的敏感度。此外這些巨噬细胞亦會分泌一種名為「galectin」的蛋白。Galectin 能夠跟胰島素競爭胰島素受體而降低了胰島素的功能，這很可能也是肥胖症容易造成胰島素阻抗的原因之一。

 

肥胖與粒線體失能（mitochondrial dysfunction）

肥胖是心血管疾病與慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的危險因子，這跟粒線體的失能有關。先前提過：肥胖總是伴隨著慢性低階的發炎。肥胖可透過 TNF-α 來抑制 eNOS 的表現，進而傷害粒線體的生源和功能。資料顯示：肥胖能夠降低粒線體的氧化能力（oxidative capacity）而導致心肌失能。此外脂肪酸（而非葡萄糖）所誘發的粒線體解偶合效應（uncoupling effects）也能夠限制 ATP 的生成、增加心臟耗氧量而降低心臟效率。動物實驗顯示：肥胖亦能夠加速腎臟病的發展，這也跟腎臟能量代謝的改變有關。其機制可能是：肥胖的動物體，其粒線體的失能和/或粒線體數目的減少可導致腎臟能量代謝異常而降低 ATP 的生成。因此肥胖症能夠加速慢性腎臟病的進程，並且使得與慢性腎臟病有關的肌少症（sarcopenia）更加惡化。

 

臨床醫學審視（新增）

2021 年 9 月，國際知名期刊 Diabetes Care 有篇「第二型糖尿病和肥胖」的論文，探討病人歷經不同的手術減重法與罹患心血管疾病嚴重程度的相關性。研究的執行機構是在 Cleveland Clinic，收集自 1998 年至 2017 年共 13490 位病人，其中 1362 人使用胃繞道手術（Roux-en-Y gastric bypass ，RYGB）、693 人使用袖狀胃切除術（sleeve gastrectomy，SG）進行減重，另外 11435 位為非手術處置之病人，追蹤最後時間為 2018 年 12 月。主要的心血管併發症包括首次發生的冠狀動脈疾病、腦血管病變、心衰竭、腎病變、心房顫動和全因死亡率。結果與結論：與 SG 相比，RYGB 能夠顯著降低 5 年腎病變的發生率，此外 RYGB 比 SG 有較大的減重效果和較低的糖化血色素。對糖尿病藥物的治療而言，RYGB 有較佳的血糖控制能力，並有較低的嚴重心血管事件發生率。

 

總結

肥胖的人，其脂肪組織會釋放大量的非酯化脂肪酸（也就是游離脂肪酸）、甘油、荷爾蒙、促發炎激素和其他因子，這些生物因子與「肥胖症發展成胰島素阻抗」具有相當大的關連性。當胰島素阻抗伴隨β細胞失能，個體就無法調控血糖而導致高血糖症（第二型糖尿病）。此外肥胖症亦能加速慢性腎臟病的發展和進程，因此體重管理是非常重要的。臨床上有很多的案例顯示：肥胖症者經胃縮手術或其他方式達到理想的減重目標時，其代謝症侯群（例如高血壓、高血脂和高血糖）也隨之改善。

 

附註說明

胰島細胞的分類：

 

（1） α細胞，分泌升血糖素（glucagon），增加血糖濃度；

 

（2）β細胞，分泌胰島素（insulin），降低血糖濃度。

 

β細胞釋放胰島素的機制：

 

（1） 血液中的葡萄糖經由β細胞膜上的轉運子（transporter）進入細胞後，葡萄糖可在細胞質進行糖酵解作用而產生丙酮酸（pyruvate）。丙酮酸可進入粒線體進行氧化磷酸化作用，最終產生 ATP。當（ATP/ADP） 的比值上升時，由 ATP 所調控的細胞膜上的鉀離子通道會關閉，使得細胞膜產生去極化，進而打開由電壓所調控的鈣離子通道。此時細胞外的鈣離子會大幅地湧入細胞，促使含有胰島素的顆粒向細胞膜移動並與細胞膜產生融合，再將顆粒內的胰島素釋出。所釋出的胰島素隨著血液循環，作用於胰島素的標的（如肝細胞和骨骼肌細胞）以降低血糖濃度。

 

（2） 游離脂肪酸可與β細胞膜上的受體結合，經由訊息傳遞路徑或代謝成 fatty acyl CoA，促使含有胰島素的顆粒移向細胞膜，經融合於細胞膜後再將胰島素釋出。可見游離脂肪酸亦可作用於β細胞而釋出胰島素。

 

（3） 迷走神經、交感神經的活性都可影響β細胞釋出胰島素：興奮迷走神經可促進胰島素的分泌，而刺激交感神經則可抑制胰島素的釋放。