心臟篇（5）：缺氧訓練、缺血制約的保護作用
文：張國柱（Chang，Kuo-Chu）
台大名譽教授
日期：2019/11/16
心肌梗塞及腦中風是全球性造成個體死亡或失能的兩大主因。當血流供應嚴重不足時，缺血（ischemia）或缺氧（hypoxia）將造成心臟和大腦的致命傷害，然而令人感到矛盾的是，恢復血流對器官的供應卻也是一種傷害，這就是所謂的「缺血-再灌流傷害（ischemia-reperfusion injury，IRI）」。目前對IRI的分子機制雖然有些許理解，但對心肌梗塞及腦中風的醫療照護結果，依然不甚滿意，醫療照護之經濟負荷，依然是不可忽視的衝擊。因此極需發展明確、有效的療法，降低心臟和大腦所受IRI的傷害，並強化復健治療，讓病人早日恢復常態的生活。本文將簡要介紹兩種用以降低IRI傷害的非藥物模式：（1）間歇性缺氧訓練（intermittent hypoxic training，IHT）和（2）遠端缺血性前置制約（remote ischemic preconditioning，RIPC）。
腦血管的IRI傷害
當腦部血管發生嚴重阻塞，血流供應不足而降低了氧及血糖供應時，ATP產能下降而降低了ATP的自由能（free energy，ΔGATP）。ΔGATP的下降造成鈣離子輸送（transport）和鈉離子梯度（gradient）的降低，使得細胞內鈣離子濃度過載（calcium overload），導致蛋白質酶（proteases）和核酸內切酶（endonucleases）的活化，其結果是蛋白質及DNA的裂解。此外ΔGATP的下降打開了粒線體通透性轉變孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP），造成凋亡蛋白酶（caspases）的釋出以及ΔGATP進一步的降低。蛋白質及DNA的裂解、ΔGATP進一步的降低、凋亡蛋白酶的釋出都能造成細胞的死亡。腦細胞的死亡增加了M1微膠細胞（microglia）的生成而釋放發炎細胞激素。細胞的死亡和發炎細胞激素的釋放終將導致腦梗塞（brain infarct）。然而當打通腦部阻塞的血管而恢復血流供應時，卻也引發了大規模活性氧物種（reactive oxygen species，ROS）的產生，抑制了ATP的生成、降低了鈣離子輸送而造成細胞內鈣離子濃度的過載。大規模活性氧物種和細胞內鈣離子濃度過載開啓了粒線體通透性轉變孔，引發一連串的反應而造成腦梗塞。
IHT訓練對腦的防護作用
IHT是短暫間竭性地吸入缺氧空氣（9-10% O2, 21000ft/6400m）約3-5分鐘，穿插著吸入環境大氣約2-5分鐘，產生極端缺氧和高碳酸血症（hypercapnia）的重複生理性訓練。IHT訓練可防護大腦因缺血所造成的傷害。IHT可誘發直接因子和直接因子所誘發的腦保護介質（mediators）。直接因子有：（1）轉譯因子HIF-1α（hypoxia-induced factor-1α）和HIF-1，其所誘發的腦保護介質與葡萄糖代謝、血管新生（angiogenesis）和促紅血球生成素（erythropoietin，EPO）有關，（2）一氧化氮（nitric oxide，NO），與血管新生有關；（3）ROS，其所誘發的腦保護介質與核轉錄相關因子-2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2， Nrf2）、腦源性神經營養因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）有關。Nrf2所活化的基因能夠產生抗氧化和抗發炎的酵素；而BDNF所活化的微膠細胞則是具有神經保護作用的M2微膠細胞（而非促發炎的M1微膠細胞）。IHT所誘發的HIF-1、Nrf2、BDNF和M2微膠細胞在防患細胞的死亡和腦梗塞方面，扮演著重要的角色。IHT的分子防護機制請見附註說明（一）。
IHT訓練對心臟的防護作用
必臟和腦都必須消耗大量的ATP，而且都無法耐受能源物資和氧的缺乏。類似於腦的保護機制，IHT也提供了對抗心肌梗塞的保護作用。猶如於腦細胞的作用一般，IHT亦可透過Nrf2和HIF-1所活化的NOS表現、VEGF、EPO、糖酵解酶和抗氧化酶、PI3K-Akt訊息傳遞路徑、粒線體抑制細胞凋亡等等彼此之間的交互作用，保護心肌細胞免於IRI的傷害。由此可知：IHT所帶來的好處，並不局限於某一特定的器官。
缺血性制約（ischemic conditioning）的防護作用
缺血性制約可分為缺血性前置制約（ischemic preconditioning，IPC）、缺血性後置制約（ischemic postconditioning）和遠端缺血性前置制約（remote ischemic preconditioning，RIPC），其定義請見附註說明（二）。這些缺血性制約擁有共同保護標的器官的機制。這些制約總是與一、兩個配體（ligand）有關，例如腺苷（adenosine）、緩激肽（bradykinin）、類鴉片藥物（opioid）或其他物質。這些配體可結合到細胞膜上各自的受體（receptor）引發複雜的訊息傳遞路徑，聚焦於一個或多個次細胞標的（最重要的就是粒線體）以達到保護細胞的目的。這些訊息傳遞路徑包括「reperfusion injury survival kinase（RISK）」和「survival activating factor enhancement（SAFE）」。
RIPC的防護作用
RIPC訓練是令人感興趣的模式。RIPC之作法是於遠端組織施行一連串短暫而重複的缺血、再灌流步驟，以觸發某一特定器官或血管床，達到產生適應並耐受隨之而來的缺血性傷害的反應。RIPC在動物實驗上可觀察到保護重要器官的效益，但臨床試驗方面卻難以獲得一致的共識。近年來已有發展RIPC與運動相結合的模式，探討缺血制約對標的器官的效益。雖然對這個模式的運作機制並不甚瞭解，但結合RIPC和血流局限運動（blood flow restriction exercise，BFRE）以防範IRI傷害，仍然是令人感到興奮的研究領域。
結語
IRI傷害有著複雜的生理病理機制，其中牽涉到細胞膜離子輸送的損害、細胞內鈣離子的失控、活性氧物種和促發炎激素的產生。這些事件終將觸發粒線體通透性轉變孔的開啓，造成細胞死亡和組織壞死。IHT雖可降低腦及心臟因IRI所帶來的傷害，然而高血脂症、糖尿病和高齡是否會干擾、降低其療效，值得關注。研究顯示，高血脂症、糖尿病和高齡確實會干擾、降低缺血性前置制約、缺血性後置制約和遠端缺血性前置制約的效能。其中又以老化效應最令人感到困惑，因為高齡本身就是心血管和腦血管的獨立危險因子。雖然目前對這些潛在干擾因子的認知尚屬初淺，但對干擾因子如何傷害RIPC訊息傳遞機制的探討，有助於RIPC在客製化治療策略的最佳化。期待RIPC和BFRE的結合模式能夠為慢性病患者帶來應有的益處。
附註說明（一）
IHT的分子防護機制
（1）IHT可裂解HIF-1的α次單元而活化HIF-1。HIF-1之作用如下：
（1-1）可增加糖酵解酵素GLUT1的生成，促使葡萄糖進入細胞進行氧化磷酸化；
（1-2）可誘導VEGF的生成，造成血管新生；
（1-3）可誘導EPO的生成，其防患細胞死亡和腦梗塞之作用如下：
（1-3-1）促進VEGF的生成（造成血管新生）；
（1-3-2）活化PI3K/Akt訊息傳遞路徑（活化eNOS、產生NO、 造成血管新生、增加血糖及氧的供應）；
（1-3-3）促進神經生成（neurogenesis）；
（1-3-4）活化抗氧化酶GSH，抑制ROS的生成；
（1-3-5）增加Bcl-2和降低Bax，抑制粒線體通透性轉變孔的開啓；
（1-3-6）抑制M1微膠細胞所造成的發炎反應。
（2）IHT所誘發的ROS能夠活化BDNF和Nrf2。BDNF和Nrf2之作用如下：
（2-1）BDNF可活化HIF-1和PI3K/Akt訊息傳遞路徑，防患細胞的死亡和腦梗塞；
（2-2）BDNF可活化Nrf2和增加M2微膠細胞的生成；Nrf2亦可以促進M2微膠細胞的生成；
（2-3）Nrf2可增加抗氧化酵素GSH的生成，抑制ROS的生成；M2微膠細胞則可促進抗發炎細胞溵素的生成，抑制發炎反應。因此BDNF和Nrf2亦可透過抑制ROS的生成和發炎反應，防患細胞的死亡和腦梗塞。
附註說明（二）
缺血性制約的定義
（1）缺血性前置制約（ischemic preconditioning）：一種對組織或器官缺血的傷害，造成阻性及耐受性的技術。例如將某一器官（腦或心臟）短暫性地曝露於一連串重複缺血、再灌流的步驟，能夠很顯著地強化該器官（腦或心臟）適應並耐受隨之而來缺血傷害的能力。
（2）缺血性後置制約（ischemic postconditioning）：於某一器官（腦或心臟）缺血-再灌流之後，立即施行一連串短暫而重複的缺血、再灌流步驟，可降低該器官（腦或心臟）因缺血-再灌流所造成的傷害，減少梗塞的程度。
（3）遠端缺血性前置制約（remote ischemic preconditioning，RIPC）：於遠端組織施行一連串短暫而重複的缺血、再灌流步驟，以觸發某一特定器官或血管床，產生適應並耐受隨之而來的缺血性傷害的反應。
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