心率篇(3):心跳過速與冠狀動脈粥様硬化
文:張國柱(台大醫學院退休)
日期:2020/03/04
動脈粥様硬化(atherosclerosis)與免疫細胞的發炎反應有關,是已開發國家、開發中國家病患死亡的主要原因之一。動脈粥様硬化與抽煙、高血壓、高血脂、糖尿病等全身性代謝疾病有很高的相關性。流行病學研究顯示:高心跳速率(heart rate)也是冠狀動脈粥様硬化的獨立危險因子,這是因為心跳過速可以改變血行應力(hemodynamic stress),影響血管内皮細胞而造成冠狀動脈粥様硬化。動脈血行應力可分為:(1)血管壁剪應力(vascular wall shear stress,τs)和(2)血管周向應力(vascular circumferential stress,σθ)【應力之定義請參考附註說明(一)。】
血管壁剪應力與動脈粥様硬化
血管壁剪應力是作用在血管内皮細胞切線方向的摩擦力。正常動脈之 τs 約在 15~70 dyne/cm2,具有預防動脈粥様硬化的能力。當 τs 太高或太低時,血管則有病變的傾向:(1)τs > 70 dyne/cm2 之區域為血栓(thrombosis)生成的好發區(如複雜性斑塊、心臟瓣膜或支架之所在);(2)τs < 4 dyne/cm2 之區域則為動脈粥様硬化發展的好發區(如分叉血管的外緣)【分子機制請參考附註說明(二)。】此外血液滯留於低血流區會增加 LDL 的浸潤和發炎細胞的進入血管内膜,造成動脈粥様硬化。
血管周向應力與動脈粥様硬化
血管周向應力是血管表面所承受的張力,與動脈壓成正比。當動脈壓愈高,σθ 也就愈大,可釋放甚多的促動脈粥樣硬化因子(atherogenic factors)【分子機制請參考附註說明(三)。】此外高 σθ 能夠直接誘發內皮細胞的傷害,增加內皮細胞對 LDL 和循環發炎媒介的通透性,造成動脈粥様硬化。
穩態層流(steady laminar flow)、脈態擾流(pulsatile turbulent flow)對血行應力的影響
就相對筆直的動脈段而言,穩態層流的 τs 在整個心週期都具有單一方向、而且高的平均值;相反地,脈態擾流所在的不規則幾何區,低血流產生了震盪的 τs,發展二次流(secondary flow),造成血流分離(flow separation)、再循環(recirculation)和再附著(reattachment),導致極低而有趨近於零的平均值。震盪的 τs 主要發生於血管分叉的側壁,鄰近分叉點和狹窄處的下游。與 τs 相似,σθ 也有心週期的相位變:在血壓週期的變化下,σθ 在收縮最大值(systolic maximum)和舒張最小值(diastolic minimum)之間變動。
冠狀動脈血流的脈態特性
冠狀動脈之血流主要決定於:(1)收縮期左心室心肌壓縮冠狀動脈所造成的阻礙效應;(2)舒張期主動脈壓與左心室内壓之間的差異所形成的趨動壓(driving pressure)。於收縮期,冠狀動脈顯現低的血流和低的血管壁剪應力;於舒張期,血流的加速而有高的血管壁剪應力。
對冠狀動脈的分流而言,預防動脈粥様硬化生成的區域具有生理性、較高的血管壁剪應力(τs> 15 dyne/cm2);然而在血管分叉處的外緣,血流分離導致低的血管壁剪應力(τs < 4 dyne/cm2),造成血管内膜下增生、脂肪條紋和斑塊的生成。由此可知,動脈粥様硬化不僅僅與全身性代謝疾病有關,它也是血管的幾何局部病灶(focal disease),特別好發於分叉血管的外緣,具有低血管壁剪應力的特性。
高心跳速率促冠狀動脈粥様硬化的機制
(1)高心跳速率增加了血管負荷的振幅與頻率
平均動脈壓 = (心搏血量 × 心跳速率) × 血管阻力。平均動脈壓與心跳速率之間的關係並非線性:當心跳每分鐘高於 120 跳時,舒張期的縮短將導致心搏血量的降低而降低了心輸出量,造成動脈壓的下降而有休克之虞。但當心跳速率中度地增加時(如每分鐘 100 跳),增加的心跳可以代償降低的心搏血量,使得心輸出量增加而提高了動脈壓和血管周向應力,這將造成動脈硬化(arterial stiffness)和動脈粥様硬化(atherosclerosis)。
(2)高心跳速率可延長內皮細胞暴露於低而震盪的血管壁剪應力
休息狀態下(也就是心跳速率每分鐘約 60~80 跳),舒張期約為收縮期的二倍時間長。此時舒張期所擁有的高 τs 可彌補收縮期低 τs 所造成的危害。然而當心跳太快時,舒張期接近(約等於)收縮期,這將導致易於形成動脈粥様硬化的區域失去了舒張期的保護,使得內皮細胞更加暴露於收縮期低而震盪的 τs,增加促動脈粥様硬化的效應。
(3)高心跳速率能夠強化低而震盪的 τs 和高 σθ 的相位變
低而震盪的 τs 和高 σθ 能夠刺激血管平滑肌的増殖並遷移進入內皮細胞,釋出基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)。這些肽鏈內切酶可破壞膠原蛋白(collagens)和彈性素(elastins)的平衡,導致動脈管的硬化。動脈的硬化使得血管降低了彈性而失去吸收因收縮期心室心肌壓縮所導致的反向血流,造成更加強烈的瞬間低 τs 和高 σθ 的變化,增進促動脈粥様硬化的效應。
(4)高心跳速率能夠放大冠狀動脈的幾何相位變
高心跳速率使得心臟的脈態動作更加強烈,增加心外膜冠狀動脈(epicardial coronary artery)幾何週期變化的頻率,增加血管力學負荷的振幅與頻率以及延長內皮細胞暴露於低而震盪的τs,強化了 τs 和 σθ 的心週期變動,加速動脈粥様硬化的進程。
結語
動脈粥様硬化的形成與血管壁剪應力和血管周向應力的改變有關,而心跳可透過這些血行應力的改變來調控動脈粥様硬化的生成機制。低心跳速率有較長的舒張期和較短的收縮期。對冠狀動脈而言,舒張期具有小的幾何曲率和高的血流與血管壁剪應力,能夠對抗動脈粥様硬化;收縮期則有大的幾何曲率和低的血流與血管壁剪應力,具有促動脈粥様硬化的效應。因此對低心跳速率而言,舒張期的保護作用可以代償收縮期的動脈粥様硬化傷害;但對高心跳速率而言,舒張期縮短而接近收縮期,使得舒張期的保護作用不足以對抗收縮期的傷害,進而有促進動脈粥様硬化之虞。由於心跳容易量得而且具有相當高的重現性,因此對冠心病患者而言,心臟跳動過速對冠狀動脈粥様硬化的影響,是否應該納入療效的評估,值得深思考量。
附註說明(一)
(1) 血管壁剪應力(vascular wall shear stress,τs):血管壁剪應力是作用在血管内皮細胞切線方向的摩擦力。根據 Poiseuille's Law:τs = 4μQ/πR3,其中 μ 為血液黏滯性、Q 為血流、R 為血管內半徑。
(2) 血管周向應力(vascular circumferential stress,σθ):血管周向應力是血管表面所承受的張力。根據 Laplace Law:σθ = PR/h,其中 P 為垂直於血管壁的擴張壓(distending pressure)、R 為血管内半徑、h 為血管壁厚度。
附註說明(二)
(1) 高血流的 τs (> 15 dyne/cm2)具有抗凝血、抗血栓的能力,能夠防患動脈粥様硬化的生成。其分子機制為:促進 NO、PGI2 的生成;抑制增生和細胞凋亡;並具有抗氧化物質(COX-2、Mn-SOD )生成的能力。
(2) 低血流的 τs (< 4 dyne/cm2)可刺激內皮細胞表面專一的力學受納器(mechanoreceptors),活化甚多的轉錄因子(如NF-κB 或 AP-1),轉譯促凝血、促血栓的分子。其機制為:抑制 NO、PGI2 並促進 VCAM、MCP-1 的生成;抑制 COX-2、Mn-SOD 而傾向於促氧化態;促使 ET-1 的生成而增強細胞增殖的能力。
附註說明(三)
血管内皮細胞上有很多的力學受納器(mechanoreceptors)能夠偵測 σθ 的增加,觸發訊息傳遞路徑,導致 NF-κB 或 AP-1 的活化,轉譯甚多的促動脈粥樣硬化因子(atherogenic factors)。
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