心臟收縮力學（4）：心臟收縮力與心肌協作機制之聯想
文： 張國柱（Chang，Kuo-Chu）
台大名譽教授
日期：2020/10/03
心臟最大收縮彈性（maximal systolic elastance，Emax）不受前負荷、後負荷和心跳影響，為心臟內質收縮力（cardiac intrinsic contractility）的良好指標。根據定義：心臟收縮彈性E(t) = Piso(t)/Veed，Piso(t) 為等體積左心室壓（isovolumic pressure of the left ventricle），Veed 為等效末期舒張體積（effective LV end-diastolic volume）。E(t) 之最大值：Emax = Pisomax/Veed，Pisomax 為等體積左心室壓之最大值。心臟收縮彈性（即 Piso-Veed 關係）為腔室物理量，而心肌等長收縮（isometric contraction）之物理特性為力-長度關係（force-length relation，F-L relation）。由於心肌協作機制（cooperative mechanisms）可描述 F-L 之行為，因此本文嘗試一個聯想，那就是「將心肌協作機制視為心臟收縮力之細胞力學基礎」的合理性。
心肌細胞之等長收縮
將心肌纖維分離並固定其兩端點，在長度不變的情況下，給予刺激所產生的收縮，謂之等長收縮。等長收縮所產生之主動張力（active tension）隨著收縮前之心肌長度（也就是前負荷）的增加而增加，這個關係也就是力-長度關係。當前負荷長度增加時，不只是主動張力的大小增加，主動張力隨長度的變化率也跟著增加。心肌與骨骼肌的物理特性不甚相同，心肌的力-長度關係只有上行肢而沒有下行肢，並在肌小節長度（sarcomere length，SL）為2.2微米（μm）時產生最高之主動張力，這是因為心肌纖維有較大的剛硬度（stiffness），可保護心肌免於過度延展（stretch）。
心肌之長度-相依機制（length-dependence mechanism）
增加心肌纖維的長度並不改變鈣離子濃度，卻可增加心肌收縮力和其所產生之力。解釋這一物理現象，舊有的觀念是：心肌長度增長可產生最佳的横穚重疊（cross-bridge overlap），繼而增加收縮力和其所產生之力。然而新的觀點是：横穚對鈣離子的靈敏度會因心肌長度的增加而增加，進而增加心肌收縮力和其所產生之力。隨著實驗數據的累積和數學模擬的建立，專家學者們提出了心肌的協作機制，更深入地闡述心肌力-長度關係的力學基礎。
心肌之協作機制
心肌的協作機制有三，觀念的敘述與數學模擬的結果，分別敘述於下：
（1） 協作機制一：「肌動蛋白（actin）和肌凝蛋白（myosin）形成横橋時，這種結合能夠增加肌鈣蛋白 C（troponin C）與鈣離子（Ca2+）的親和力（affinity）。」協作機制一能夠產生阧峻的力-鈣離子關係（force-calcilum relations，F-Ca relations），但這種阧峻絶大部分發生在中級程度的鈣離子濃度，此外協作機制一也產生了實驗室無法觀察到的延遲（latency）。
（2） 協作機制二：「肌動蛋白和肌凝蛋白的結合能夠提高隣近肌動蛋白和肌凝蛋白形成横橋的速率。」多重的横橋使得鈣離子缺乏時，亦能維持細肌絲的活化（activation of thin filament），對等長顫搐（isometric twitch）而言，僅有這個機制能夠延長肌小節長度相依的顫搐持續期間（twitch duration），然而這個機制對穩態 F-Ca 關係的影響甚微。
（3） 協作機制三：「毗連的肌鈣蛋白和原肌凝蛋白（tropomyosin）末端-對-末端的交互作用，能夠增加肌小節長度相依的鈣離子靈敏度（Ca2+ sensitivity）。」協作機制三能夠產生阧峻的 F-Ca 關係，然而此協作機制無法延長肌小節長度相依的顫搐持續期間。
由以上之敘述可知，單一的協作機制無法描述心肌細胞等長顫搐行為的全貌，只有多重協作機制的參與方得以解釋等長收縮的力-長度關係。
Pisomax-Veed 關係與 F-L 關係的聯想
Pisomax-Veed 關係是心臟腔室的物理量；F-L 關係則是心肌細胞的物理特性。對心肌而言，在某一長度下，其所產生的力（force）本身並不是收縮狀態改變的最佳指標。當 L 增加時，若心肌的協作機制能夠產生足夠的力，維持 F/L 的比值於不變，那麼即使在長度增加而增加力的狀況下，心肌的收縮力（contractility）依然能夠維持不變。倘若心肌的協作機制受了傷害，導致增加長度卻無法產生足夠的力以維持 F/L 的比值於不變，那麼協作機制的受損，會是造成心肌收縮力下降的重要因素。心臟病變跟心肌結構（如膠原蛋白濃度）、生化（如肌凝蛋白同工酶的分布）或幾何（如腔室體積）的變化有關。將完整心臟之（Pisomax，Veed）聯想成心肌細胞的（F，L），那麼心臟最大收縮彈性（Emax）在 Veed 增加的情況下，若心肌無法提升 Pisomax以確保 Pisomax/Veed 比值於不變，此時心臟收縮力的下降可能是來自於心肌協作機制的失能。也就是說「增加心肌長度，在鈣離子濃度不變的情況下，肌鈣蛋白與鈣離子的親和力、肌小節相依的鈣離子敏感度應是影響心臟收縮力的重要角色。」這種論述目前雖尚無相關實驗數據的印証，但完整心臟的功能係奠基於細胞的根本作為，這種論點應屬合理的推測。
糖尿病、慢性腎臟病、老化之心臟收縮力的探討
本實驗室長期探討糖尿病、慢性腎臟病、老化之心臟收縮力的變化，所使用之指標為心臟最大收縮彈性（Emax = Pisomax/Veed），結果如下：
（1） 第一型糖尿病鼠係以 streptozotocin（STZ）誘發之；第二型糖尿病鼠係以STZ+Nicotinamide 誘發之，實驗動物皆為雄性 Wistar rats。這兩型糖尿病的收縮力學都有個共同的趨勢： Pisomax 的下降（第二型糖尿病尤甚）與 Veed 的增加。這種趨勢導致心臟最大收縮彈性的下降，意謂著：心肌在 Veed 增加的情況下，壓力（pressure force）不升反降，完全無法支撐 Emax。心臟收縮力的下降似乎與心肌協作機制的失能（dysfunction）有關。
（2） 慢性腎臟病鼠係採用 5/6 部分腎切除術（subtotal nephrectomy）誘發之，實驗動物為雄性Wistar rats。在沒有顯著改變 Pisomax 的情況下，Veed 的增加是導致 Emax 下降的主因，意謂著：Veed 增加的情況下，心肌沒有能力產生足夠的壓力以支撐 Emax 於不變。心臓收縮力的下降似乎與心肌協作機制的失能有關。
（3） 老化之實驗動物為雄性 Fisher 344 rats。24個月大的老化鼠與慢性腎臟病鼠有相似的趨勢：Pisomax 沒有顯著增加的情況下，Veed 的增加是導致 Emax 下降的主因，意謂著：Veed 增加的情況下，心肌沒有能力產生足夠的壓力以維持 Emax 於不變。心臓收縮力的下降似乎與心肌協作機制的失能有關。
結語
器官的功能奠基於其結構細胞的作用機制。心肌收縮力是個非常抽象的概念，它是心肌細胞物理化學狀態的表現，不受前負荷、後負荷影響。心肌的協作機制提供了力-長度關係的合理解釋。Pisomax-Veed 關係可用來評估完整心臟的收縮力，其所對應的是心肌細胞之力-長度關係。由於心肌的協作機制可用來描述心肌之力-長度關係的全貌，因此借助心肌的協作機制來解釋心臟收縮彈性隨著病變而改變，似乎是個合理的推測。然而推測歸推測，依然有待實驗數據加以驗證。
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