血糖篇（4）：糖尿心臟的能量代謝：acetyl-L-carnitine vs oxifenicine
文： 張國柱（Chang，Kuo-Chu）
台大生理退休
日期：2021/07/01
心臟產生 ATP 的能源有游離脂肪酸（free fatty acid，FFA）、碳水化合物、胺基酸和酮體，但最主要的還是脂肪酸和葡萄糖。糖尿病經常伴隨著高血糖（hyperglycemia）、游離脂肪酸、胰島素阻抗（insulin resistance）或胰島素缺乏（insulin deficiency）等異常。這些異常能夠造成氧化壓力、糖化終產物、交感神經活性、腎素-血管收縮素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）活性的增加，最終導致心肌病變而心衰竭。
根據定義：糖尿心肌病變（diabetic cardiomyopathy）為糖尿心臟收縮功能且/或舒張功能的失能，與可檢測之冠狀動脈疾病及高血壓所引起的失能無關。資料顯示：高血糖對異常之糖尿心臟能量調控，扮演著重要的誘因角色，也就是：高血糖 → 代謝失調（降低葡萄糖之氧化、增加游離脂肪之氧化） → ATP 之產能下降 → 降低心臟效率。
本文主要探討葡萄糖和脂肪酸在糖尿心臟代謝異常方面所扮演的角色，並討論 acetyl-L-carnitine（ALC）和 oxifenicine（OXF）對糖尿心臟收縮力學（cardiac systolic mechanics）之作用。
葡萄糖之代謝
粒線體是產生各組織、器官活動所需之能量（也就是ATP）的所在。葡萄糖在細胞質中代謝產生丙酮酸（pyruvate）。當丙酮酸進入粒線體後，在基質中經丙酮酸脫氫酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）的作用，生成乙醯輔酶A（acetyl-CoA）。Acetyl-CoA 生成之後便進行氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）產生 ATP。粒線體的氧化磷酸化有兩個過程：（1）三羧酸循環（tricarboxylic acid cycle，TCA cycle），亦稱作檸檬酸循環（citric acid cycle）；（2）電子傳遞鏈（electron transport chain），亦稱作呼吸鏈（respiratory chain）。Acetyl-CoA 經轉化為檸檬酸後進入檸檬酸循環，產生供應電子傳遞鏈所需的電子。粒線體內膜上有四個複合體（complex）可接受電子，並將電子依序傳遞。電子在這四個複合體傳遞的過程中，將氫離子泵出膜外，增加膜內、外氫離子濃度梯度而產生膜電位，並在第四個複合體將二分之一個氧分子與兩個氫離子結合形成一分子的水。最後膜外氫離子在 ATP 生成酶的作用下，經由 F0-F1 ATPase 複合體進入膜內，將磷酸根與 ADP 結合而生成 ATP。
脂肪酸之代謝
長鏈脂肪酸在細胞質中經由硫激酶（thiokinase）之作用，形成醯基輔酶A（acyl-CoA）。Acyl-CoA 無法直接進入粒線體進行 β-氧化作用（β-oxidation），必須在肉鹼（carnitine）存在的情況下，方得以進入粒線體。其機制如下：（1）Acyl-CoA 與 carnitine 在粒線體外膜上之第一型肉鹼棕櫚醯基轉移酶（carnitine-palmitoyl-transferase-I，CPT-I）的作用下，形成醯基-肉鹼（acyl-carnitine），（2）Acyl-carnitine 經由內、外膜間肉鹼-醯基-肉鹼轉置酶（carnitine-acylcarnitine translocase，CAT）之運送進入粒線體內膜，（3）Acyl-carnitine 與 CoA 在內膜上之第二型肉鹼棕櫚醯基轉移酶（carnitine-palmitoyl-transferase-II，CPT-II）的作用下，再度形成acyl-CoA，而 carnitine 則可經由 CAT 運回細胞質。Acyl-CoA 在粒線體進行 β-氧化作用產生acetyl-CoA，爾後進行氧化磷酸化產生 ATP。
小小的提醒：
（1） 心臟能量生成之速率正比於心臟耗氧之速率。一分子的脂肪酸所生成的 ATP 比一分子的葡萄糖高出甚多；但是對產生一分子的 ATP 而言，葡萄糖所需的氧卻比脂肪酸少很多，也就是：葡萄糖生成 ATP 的效率比脂肪酸高出許多。
（2） 心肌細胞 ATP 的消耗：靜止狀態下約有 2/3 的 ATP 為 myosin ATPase 所裂解，提供心臟收縮作功（systolic work）以便將血液由心室壓送至動脈系統之用；其餘 1/3 的 ATP 則是心臟收縮結束時用來將細胞質中的鈣離子經由 SR Ca2+-ATPase 回收之用，使得心臟能夠舒張舒緩（diastolic relaxation）以利心室之填血。
糖尿心臟之能量代謝 vs 正常心臟之能量代謝
當脂肪酸在粒線體內進行 β-氧化作用而產生 acetyl-CoA 時，若 acetyl-CoA/CoA 之比值增加，那麼丙酮酸脫氫酶激酶（pyruvate dehydrogenase kinase）就會被活化，進而抑制 PDH 的活性，導致葡萄糖的使用率下降。但當 carnitine 充足時，carnitine 進入粒線體後與 acetyl-CoA 作用，形成乙醯肉鹼（acetylcarnitine），繼而被運送進入細胞質，降低 acetyl-CoA/CoA 之比值以利葡萄糖之使用。在細胞質中，acetylcarnitine 可與二氧化碳合成丙二醯輔酶A（malonyl-CoA），進一步抑制 CPT-I 的活性，降低脂肪酸的使用率。葡萄糖代謝與脂肪酸代謝之間的互動關係使得正常心臟能源的使用比率為：60-90% 的脂肪酸與 10-40% 的葡萄糖。然而糖尿病患者因著高血糖的緣故，使得糖尿心臟對能源的使用偏向高的脂肪酸而降低葡萄糖的使用率，這一結果將導致脂肪中毒（lipotoxicity）並促進活性氧物種（reactive oxygen species，ROS）的累積，造成心肌耗氧量的增加和 ATP 產能的下降，導致心肌病變與心衰竭。
ALC vs OXF 對糖尿心臟收縮力學的作用
臨床研究顯示：糖尿病患者之心臟葡萄糖的使用率減少了、並傾向使用更多的脂肪酸而降低了心臟效率。此外糖尿病亦伴隨著 carnitine 的下降。這些心臟能源代謝的改變可以是造成糖尿心臟缺氧、導致心肌作功能力不足的重要因素。因此在治療糖尿病方面，重要的目標之一就是改善心臟葡萄糖的使用率以減輕心肌缺氧和左心室失能的現象。治療的策略有二：（1）外增carnitine 的提供以降低游離脂肪酸的使用，（2）使用 CPT-I 阻斷劑以抑制粒線體對游離脂肪酸的攝取。
本實驗之研究主題（請見參考文獻）：我們比較了 ALC（carnitine 衍生物的一種）和 OXF（CPT-I 抑制劑的一種）對鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）所誘發第一型糖尿病大白鼠的心臟泵浦力學（cardiac pumping mechanics）的作用。心臟泵浦力學的量化以彈性-阻性模式（elastance-resistance model）為之，重要之指標有二：（1）最大收縮彈性（maximal systolic elastase，Emax），（2）理論最大血流（theoretical maximum flow，Qmax）。
結果：與年齡匹配的正常鼠比較，糖尿病鼠心臟收縮力學之特徵為：Emax 降低了、但 Qmax維持不變。ALC（但並非 OXF）降低了糖尿心臟丙二醛（malondialdehyde， MDA）的程度，這意味著 ALC 能夠降低 STZ-糖尿病鼠的氧化壓力。然而無論使用 ALC 或 OXF 治療，都可以改善糖尿心臟之 Emax，顯示這兩種藥物對心臟收縮力都有保護的功效。相反地，OXF（但並非 ALC）的治療卻降低了 Qmax，這意味著 OXF 增加了糖尿病鼠之左心室內部阻力（left ventricular internal resistance）。Qmax 的降低與 OXF 增加糖尿病鼠的總血管阻力（total vascular resistance）相一致。有趣的是：ALC（但並非 OXF）可以改善糖尿病鼠心臟肥厚的症狀。
結論：ALC（但並非 OXF）在不改變左心室內部阻力的情況下，透過防止心肌收縮力的惡化，能夠最佳化 STZ-糖尿病鼠之心臟收縮力學的綜合特性，維持能量從左心室傳遞至動脈系統的最優性。
結語
糖尿病患者因著高血糖使得心臟能量代謝發生重大的改變：降低葡萄糖的使用率、增加游離脂肪酸的使用率、伴隨 carnitine 的下降，導致糖尿心臟效率的低下。我們實驗室的研究顯示：補充 ALC 以校正糖尿心臟能源的使用率可防止心肌收縮力的惡化而維持左心室內部阻力於常態，並降低因高血糖所導致心臟肥厚的病症。若使用 OXF 抑制 CPT-I 的活性，直接阻斷 FFA 的使用，雖可改善糖尿心臟的收縮力，但卻同時增加了左心室內部阻力，且對高血糖所導致的心臟肥厚沒有校正的能力。吾人建議：透過 carnitine 的增補而非 CPT-I 活性的抑制可提供STZ-糖尿病鼠之心臟收縮力學綜合特性的最佳化，維持能量從左心室傳遞至動脈系統的最優性。至於臨床應用方面，則有待進一步的驗證。
參考文獻
Chang KC*, Tseng CD, Lu SC, Liang JT, Wu MS, Tsai PS, Hsu KL. Effects of acetyl-L-carnitine and oxifenicine on aorta stiffness in diabetic rats. Eur J Clin Invest 2010;40(11):1002-1010.
Wang CH, Wang SS, Ko WJ, Chen YS, Chang CY, Chang RW, Chang KC*. Acetyl-L-carnitine and oxifenicine on cardiac pumping mechanics in streptozotocin-induced diabetes in male wistar rats. PLoS ONE 2013;8(7):e69977.
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