癌病變（2）：心血管疾病和癌症的共病機制與防患

文：張國柱（Kuo-Chu Chang）

        台大名譽教授

 

日期：2023/02/23

 

註：重要的英文縮寫詞列於文末

 

細胞内造成慢性發炎與氧化壓力的訊息傳遞路徑（signal transduction pathway）是構成心血管疾病和癌症的共病基礎，其共同的危害因子包括（1）糖尿病、高血壓、代謝症候群、血脂異常、肥胖，（2）抽菸、酗酒、久坐不動的不當生活方式，（3）發炎、氧化壓力、AMPK 的去活化、PPAR-γ 的去活化、PAI-1 的增加、Wnt 的活化、FAS 的活化，（4）特定共病基因的突變與多態性（polymorphism）。今以不當的飲食習慣、AMPK的失能和肥胖（obesity）為例，簡述其在心血管疾病與癌症的發展動態過程中所扮演的角色，並探討病症的防患策略與措施。

 

不當的飲食料理與糖化終產物（AGEs）

經由燒、烤、煎、炸料理的食物能夠產生大量的 AGEs，引起發炎反應和產生過量的過氧化物，與心血管疾病和細胞的癌病變有所關聯。

 

糖化終產物可與動脈管壁中層的膠原蛋白形成交叉鍵結，降低管壁的彈性，造成動脈硬化。AGEs 亦可與血管內皮細胞的受體 RAGE 結合，產生大量的自由基，促使管壁內的低密度膽固醇（LDL）形成氧化態。氧化態的 LDL 被巨噬細胞吞噬後，形成泡沫細胞。巨噬細胞可釋出生長因子，作用在血管壁中層的血管平滑肌，促使血管平滑肌增生並向管壁內層遷移。因此堆積在血管內皮細胞的泡沫細胞、血管平滑肌以及壞血的細胞，慢慢向血管內徑突出而形成atheroma。AGEs 所引發的心血管病症，在糖尿病患者身上尤為顯著。此外冠狀動脈疾病的患者，血漿中亦有含高量的 AGEs。血漿中高量的 AGEs 也是心衰竭的獨立危險因子。因此糖化終產物在大動脈和心臟的累積所形成的膠原蛋白交叉鍵結，將是造成動脈硬化、動脈粥様硬化、慢性發炎和心肌病變的危險因子，提高罹患高血壓、冠心症、心衰竭、週邊動脈疾病和中風的風險。

 

糖化終產物與 RAGE 的結合，可活化促發炎的轉錄因子，例如 NF-κB、STAT-3 和 HIF-1α，並釋放促發炎細胞激素和 ROS。受 CML（AGEs 的一種）所修飾的蛋白質將活化 NF-κB 而釋放VEGF、ICAM-1、VCAM-1、組織因子和誘發 ROS 的生成。此外 DNA 的糖化可造成基因的不穩定而產生突變。AGEs 與 RAGE 在癌症病患的腫瘤細胞和循環系統都有顯著的增加。多份報告顯示：AGEs 的累積和 RAGE 的表現與喉癌、前列腺癌、大腸癌、乳癌、子宮內膜癌、胃癌和胰臟癌都有顯著的正相關。因此糖化終產物的累積將是造成蛋白質的損害、細胞訊息的異常、壓力反應和基因不穩定的因子，導致細胞的癌病變。

 

AMPK 的生理作用機制

AMPK的生理作用機制可預防心血管發生病變的風險，並有抑制腫瘤增殖的病程。

 

AMPK 是細胞能量代謝的主要調控者，在能量缺乏的時候可被代謝壓力（metabolic stress）所激活。AMPK 的活化可全面性地、多效性地預防心血管疾病的風險，其作用機制是透過抑制免疫細胞的沾黏（adhesion）、泡沫細胞的形成與血管平滑肌的增殖以達到降低發炎和 ROS 的生成，避免動脈硬化的發生。維持血糖的恆定與改善胰島素敏感性方面，AMPK 亦扮演關鍵性的角色。有趣的是第二型糖尿病的治療藥物 metformin 和血脂異常的治療藥物 statin 都可藉由活化 AMPK，在某種程度上，達到保護心血管的功效，降低發生病變的風險。

 

AMPK 的活化也被證明能夠預防惡性腫瘤的發生，包括膠質細胞癌、乳癌、肺癌、肝癌、胃癌和攝護腺癌。AMPK可藉由抑制 PI3K/AKT/mTOR 和活化 P53 的訊息傳遞路徑，達到抑制腫瘤的發生。這些傳遞路徑與細胞增殖、細胞週期進展和細胞生存有關。甚多的回溯性研究與統合分析指出：與其他抗血糖藥物相比，metformin 可降低 30% 癌病變的風險，其保護作用在肝細胞癌和大腸癌尤為顯著。Metformin 可透過活化 LKB1-AMPK 路徑達到抑制 mTOR 的活性，此外 LKB1 亦有腫瘤抑制的作用。

 

肥胖與瘦體素（leptin）

流行病學的研究顯示，肥胖與心血管疾病、癌症之間有很強烈的因果連結。軀幹肥胖（truncal obesity）是冠心病的獨立危險因子，而肥胖或體重過重的個體也可增加各式不同癌症的發展風險，如乳癌、子宮癌、食道癌、胰臟癌、大腸直腸癌和腎臟癌。有趣的是透過減重成功的病人，心肌梗塞、中風和癌病變的發生率降低了，這驗証了肥胖是好發心血管疾病和癌症的高危險因子。

 

脂肪組織可分泌數種具生物活性的蛋白，包括促發炎激素（如 TNF-α 和 IL-6）、PAI-1 和脂肪激素（adipokines），因而增加了 PI3K、MAPK、STAT3 等訊息傳遞路徑的活性，這些路徑在動脈硬化、血管新生和細胞惡性生長方面都扮演了重要的角色。脂肪激素成員中，第一個被發現的是瘦體素。肥胖者有高水平的瘦體素，這是因為肥胖者對瘦體素產生了阻性和耐受性的緣故。

 

瘦體素可經由降低一氧化氮（nitric oxide，NO）的生體可用率（bioavailability）、上調内皮素-1（endothelin-1，ET-1）的分泌、活化 JAK/STAT 路徑、增加 ERK 訊息傳遞，導致内皮細胞的失能而危害心血管功能。此外瘦體素亦可透過誘發成骨細胞的分化和血管細胞的鈣化，促進血小板的聚集和動脈栓塞的形成，造成心血管病變。另一方面，瘦體素失調可改變惡性腫瘤的微環境，促使內皮細胞遷移和巨噬細胞、單核球的募集，釋放血管生長因子、促發炎激素，提升腫瘤的血管新生和氧化壓力，在惡性腫瘤的發展與轉移方面，扮演不可忽視的角色。

 

心血管疾病、癌病變的共同防患措施

預防心血管疾病和癌病變的有效策略包括非藥物與藥物兩方面，其目的是避免共病基因、分子因子所導致的慢性發炎與氧化壓力的傷害。

 

由於不當的飲食、久坐不動的生活方式、肥胖症和抽煙是心血管疾病與癌病變的共同危害因子，因此非藥物的防護措施應該致力於微環境、生活型態等相關危險因子的改善，盡可能避開燒、烤、煎、炸料理的食物，遠離糖化終產物的危害，尤其是老年人、糖尿病患和腎臟病患。此外日常規律的有氧運動和飲食熱量的限制可造成代謝壓力，活化 AMPK，為心血管疾病和癌病變帶來某種程度的防護作用。

 

藥物的使用首重心血管疾病的預防與管理，常見的藥物包括 statins、ACEIs/ARBs 和 aspirin。雖然在細胞的癌病變方面，愈來愈多的證據支持這些藥物的防禦角色，然而目前尚無世界性的權威組織或機構對這些藥物的預防成效背書。因此只有風險和益處的證據確立，這些藥物方可視為預防心血管疾病和癌病變的共同防禦候選用藥。

 

（1）Statins 的降血脂作用是心血管疾病初級及次級防護的重要藥物基礎。對心血管疾病而言，statins 可改善血管内皮細胞的功能、穩定斑塊、降低動脈硬化的病程、降低心肌梗塞和中風的風險、降低心血管死亡率。對癌症而言，statins 可促進細胞凋亡（apoptosis）、降低細胞增殖與侵襲、增加放射敏感性、降低 DNA 損害。Statins 的使用與大腸直腸癌、肝癌、乳癌、皮膚癌、攝護腺癌、黑色素瘤、頭頸癌、肺癌和胰臟癌等癌症發生率的降低有所關聯。然而statins 卻可輕微造成某些病患新發第二型糖尿病的風險，端視所使用的藥型種類和劑量。整體來說，statins 在心血管疾病、癌病變的共同防禦方面是令人關注、期待的對象。

 

（2）ACEIs/ARBs 可透過抗高血壓、抗發炎、抗增殖和抗氧化的作用，發揮其強力的抗動脈硬化效果。對心血管疾病而言，ACEIs/ARBs 可改善血管内皮細胞的功能、穩定斑塊、降低動脈硬化的病程、降低心肌梗塞和中風的風險、降低心血管死亡率。另一方面，ACEIs/ARBs 可促使細胞凋亡、抑制血管新生、降低細胞生長、降低 DNA 損害。對癌症而言，ACEIs/ARBs 可降低癌病變的發生率，尤其是在大腸直腸癌、胰臟癌、乳癌、攝護腺癌和肺癌的防治上更具潛在的效力。然而 ACEIs/ARBs 在心血管疾病、癌病變的防禦效力必須進一步經臨床驗證方能成為候選用藥。

 

（3）Aspirin 可降低約 20% 冠心事件和中風的復發風險，在心血管疾病的次級防護方面達到有目共睹的成效。雖然 aspirin 在低危險群的初級防護之淨效益（降低心肌梗塞 vs 增加出血）尚存在著不確定性，然而美國心臟協會以及歐洲心臟協會依然建議使用 aspirin 治療高危險而不會增加出血風險的心血管疾病患者。另一方面，aspirin 可降低癌症相關的死亡率。Aspirin 最初及最強有力的防護效果是在大腸直腸癌，並延伸至其他惡性腫瘤，特別是腺癌（adenocarcinoma）。在五個長期追蹤心血管疾病防護的隨機臨床試驗中發現：每日服用任何劑量的 aspirin 八至十年後，可減少 24% 大腸直腸癌的風險和降低其相關死亡率約 35%。因此在高危險群的病患，aspirin 可成為共同防禦心血管疾病和癌病變的候選者。

 

結語

心血管疾病和癌症每年合計的死亡數，約佔全球非傳染性疾病的 2/3，這是個驚人的數目。俗話說的好，「預防勝於治療」，因此對心血管疾病和癌病變的共病機制有深入的了解，方可制定可行的預防措施。目前已知細胞內造成慢性發炎、氧化壓力的訊息傳遞路徑是構成心血管疾病和癌症的共病基礎，而不當的飲食、久坐不動的生活方式、肥胖和抽煙則是心血管疾病與癌病變的共同危害因子。因此預防策略應該致力於矯正這兩類疾病的共同危害因子，避免共病基因和分子因子所導致的傷害。有效的預防策略包括非藥物和藥物兩方面。非藥物的預防措施應該盡可能避開燒、烤、煎、炸料理的食物，遠離糖化終產物的危害。此外日常規律的有氧運動和飲食熱量的限制可造成代謝壓力，活化 AMPK，為心血管疾病和癌病變帶來某種程度的防護作用。雖然愈來愈多的證據支持 statins、ACEIs/ARBs 和 aspirin 等藥物的防禦角色，然而目前尚無世界性的權威組織或機構對這些藥物的預防成效背書。須警惕的是任何藥物所伴隨的副作用難以避免，因此病患應該在專業醫師的指導、協助下，進行合乎醫學邏輯與倫理的用藥處置，以期達到預防疾病、維護個體健康的目的。必須強調的是心血管疾病和癌症是兩種不同的疾病，臨床症狀表現各異，診斷方法、治療策略與用藥基礎自不相同，不可與本文所述之預防措施混為一談。

 

重要的英文縮寫詞

ACEIs，angiotensin converting enzyme inhibitors；AGEs，advanced glycation end products；AMPK，AMP-activated protein kinase；ARBs，angiotensin receptor blockers；CML，N^ε-carboxymethyl-lysine；FAS，fatty acid synthase；HIF-1α，hypoxia inducible factor-1α；NF-κB，nuclear factor-κB；PAI-1，plasminogen activator inhibitor-1；PPAR-γ，peroxisome proliferator-activated receptor-γ；RAGE，receptor for AGEs；RNS，reactive nitrogen species；ROS， reactive oxygen species；STAT，signal transducer and activator of transcription；VEGF，vascular endothelial growth factor