癌病變（3）：淺談癌細胞轉移的血行特性

文： 張國柱（Chang，Kuo-Chu）

         台大退休教授

 

日期：2023/03/06

 

惡性腫瘤細胞的轉移（metastasis）並非是隨機的過程，而是有跡可尋，例如原發性大腸癌好發鄰近淋巴結和肝臟轉移；原發性胰臟癌好發肝臟轉移；原發性乳癌好發鄰近淋巴結、肝臟、肺臟、骨頭以及腦部轉移。這是因為解剖型態和相對應的血管路徑規劃了循環腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTCs）、胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）和腫瘤分泌的其他因子，透過血液、淋巴液、組織間隙液等體液運行到適於癌細胞生長的環境，造成標的器官轉移。因此惡性腫瘤細胞除了必須擁有驅動轉移的多重分子機制和避開免疫監控的能力外，CTCs 的命運與轉移潛力受流體血行特性的影響，不容忽視。

 

體液、腫瘤細胞與循環血行特性

體液流速（flow velocity）、血管尺度（vascular size）和流體剪應力（fluid shear stress）等血行特性都是影響 CTCs 在循環系統中存亡的重要因子。舉例來說，作用在 CTCs 上的高剪應力能夠造成癌細胞的碎裂和死亡；然而低至中等程度的剪應力卻有利於 CTCs 在血管内滯留（arrest）和外滲（extravasation）。

 

（1）組織間隙液

原發性固態腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）充滿組織間隙液，内含高密度循環物質，包括血球細胞、解離的癌細胞和其他分子因子（molecular factors）。腫瘤細胞所分泌的相關因子，可誘發基質金屬蛋白酶 （matrix metalloproteinase，MMPs）和胞外基質（extracellular matrix，ECM）的過度表現、促使上皮細胞間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、誘發腫瘤幹細胞（tumor stem cells）、促進癌細胞的侵襲與遷移。

 

血行特性：組織間隙液具有低速（0.001～0.004 mm s^-1）的黏滯層流（viscous laminar flow）和低剪應力（0.1～1 dyn cm^-2）。癌細胞所分泌的血管新生因子（angiogenic factors）和淋巴管新生因子（lymphangiogenic factors）能夠在 TME 內產生新的血管和淋巴管，形成交錯複雜的網絡。腫瘤核心具有高的、均勻的組織間隙壓（interstitial fluid pressure，IFP），腫瘤周邊則有低的組織間隙壓，彼此之間的壓力梯度（IFP gradient）主導組織間隙液從腫瘤周邊間質（stroma）流向淋巴管，導引解離的癌細胞、胞外囊泡和腫瘤衍生物進入淋巴系統，經由靜脈循環運行、遷移至遠距標的器官，造成侵襲和轉移。此外腫瘤核心的高 IFP 能夠限制抗癌藥物傳遞至腫瘤的效率，造成藥物阻性（drug resistance）。

 

（2）淋巴系統

淋巴系統含有低密度循環物質，包括免疫細胞、腫瘤細胞、腫瘤所分泌的非細胞物質。所有的淋巴液至少都會通過一個淋巴結，清除或中和有害的外來物或轉移性細胞。然而淋巴防禦系統的失能，將導致第二腫瘤的建立，是造成癌症病患幾近90% 死亡的始因。

 

血行特性：淋巴流體元素（fluid element）之流速為低速、低頻、低振幅的脈態層流，由於脈態幅度很小，近似穩態層流，故其流速具拋物線的特性。作用於流體元素之力有管壁平滑肌之收縮力和流體之黏滯阻力（viscous force），淋巴液的流動受這兩種作用力相互拮抗所產生的淨力（net force）（配合單向瓣膜）所驅動。淋巴系統的低流速（0.02～1 mm s^-1）和低剪應力（0.64～12 dyn cm^-2）有利於 CTCs 的生存、滯留、淋巴結定殖與隨之而來的血源性傳播。

 

（3）動脈系統

流體的流動由心臟的幫浦作用所驅動，含有高密度循環物質，包括血小板、紅血球、嗜中性白血球、嗜酸性白血球、嗜鹼性白血球和其他免疫細胞。

 

血行特性：動脈血流為高速、高頻、高振幅之脈態層流或擾流。主動脈及大動脈的高流速（100～500 mm s^-1）和高剪應力（4～30 dyn cm^-2）可造成 CTCs 的碎裂、死亡和細胞週期的停滯，降低癌細胞生存的機率。高剪應力能夠造成 >90% 的 CTCs 壞死（necrosis）。然而CTCs 與血小板交互作用可強化腫瘤細胞的滯留，降低失巢凋亡（anoikis），並活化YAP1（yes-associated protein 1）訊息，促進腫瘤細胞的轉移。此外動脈硬化所導致管壁擴展性（distensibility）的下降、波速的提高和特徵阻抗的增加，將造成流速的下降。當流速 <600 µm s^-1 可促進 CTCs 附著蛋白（adhesive proteins）的表現，容許 CTCs 黏著於動脈管壁的內皮細胞，增加癌細胞侵襲鄰近組織的風險。

 

（4）靜脈系統

流體的流動由心臟的幫浦作用所驅動，含有高密度循環物質。相對於動脈血流，靜脈血流具有低速（1～200 mm s^-1）、中頻、低至中振幅之脈態層流和低剪應力（1～4 dyn cm^-2）。低流速有利於 CTCs 與其他血球細胞產生交互作用，例如自然殺手細胞（NK cells）以 CTCs 為標的物，將之摧毀。然而 CTCs 亦可發展策略，例如與嗜中性白血球、血小板、腫瘤相關的纖維母細胞產生交互作用，規避免疫系統的監控，有助於 CTCs 的滯留與形成聚落，促成第二器官的定殖。

 

（5）微血管系統

流體的流動由心臟的幫浦作用所驅動，含低密度循環物質。CTCs 的滲出絕大多數都發生在微血管（capillaries），受細動脈（arterioles）和細靜脈（venues）的力學物性所調控，例如有效黏滯度（apparent viscosity）。有效黏滯度是血球力學特性的函數，與血球聚集於、附著於內皮細胞有關。

 

血行特性：微血管之血流為低速（0.001～1.5 mm s^-1）、低振幅之脈態（幾近穩態）層流，其剪應力為 10～20 dyn cm^-2。腫瘤細胞外滲的進程與微循環系統的流體流量有關，由血行力學參數所決定。例如細靜脈壓的增高可以降低微血管的流量和流速，有利於 CTCs 的黏著與滯留。升高細靜脈壓亦可導致血液累積在微血管而增加微血管壓，促使液體及循環物質的滲出。雖然成串擠壓的 CTCs 能夠造成細胞的變形而毀壞，微血管狹窄的阻礙卻有利於 CTCs 在內皮細胞穩定地黏著、滯留與外滲。循環系統中靜止不動的 CTCs 將遭到來自高剪應力的作用，導致細胞的碎裂和死亡。然而隨之而來血管通透性的改變，使得外滲事態的發展似乎變得可能。此外癌細胞能夠藉由流量相關的作用，造成内皮細胞的重塑而移行滲出。癌細胞亦可在血管内形成管腔内𨍭移。某些腫瘤細胞外滲至組織間隙，卻可停留於休眠狀態，長達數年至數十年之久。

 

結語

原發性固態腫瘤的微環境能夠誘發血管新生和淋巴管新生，形成交錯、複雜的網絡。原發性腫瘤細胞透過解離而進入循環系統，流體流量決定了 CTCs 的生存或死亡的命運。腫瘤細胞利用血液、淋巴液和組織間隙液等三種體液在淋巴管和血管内運行到有利於癌細胞生長的環境，造成遠距標的器官的轉移。在淋巴系統，流體的流動幾乎是低流速、低振幅的脈態層流，主要是由黏滯力所驅動。相反地，含有高密度循環物質的血液，因心臟幫浦作用，在動脈系統具有高流速、高頻、高振幅的脈態層流或擾流。相對於動脈血流，靜脈血流主要是低流速、中頻、低至中振幅之脈態層流。儘管因血流樣式、血管樣式以及器官的不同而有所差異，但整體而言，CTCs 和腫瘤所𧗠生的物質在循環系統中所受剪切率（shear rate）之差距，可由淋巴管的 ～10 s^-1 到大動脈管的 ～1000 s^-1。CTCs 的滲出絕大多數都發生在微血管，因為低流速、低剪應力有利於 CTCs 在循環系統中生存，並在微血管內皮細胞穩定黏著、滯留與外滲。因此血行特性對 CTCs 的命運與轉移潛力的影響，不容忽視。