糖化終產物（AGEs）在心血管疾病的角色
台大張國柱
糖化終產物（advanced glycation end-products, AGEs）是指還原糖（如葡萄糖、果糖、乳糖和寡糖⋯⋯等）與蛋白質、脂質或核酸經非酵素醣化反應所形成高度穩定、不可逆的分子結構。
AGEs 不僅存在於糖尿病患者體內，正常老化人群中也因長壽蛋白（如膠原蛋白）的累積性醣化而逐漸增加。此外，抽菸和富含 AGEs 的高溫飲食（如燒、炸、煎、烤的食物）也是體內 AGEs 的重要來源 。
AGEs 對生物體的影響主要透過兩種模式：一是直接修飾蛋白質結構，例如與膠原蛋白產生共價交聯（covalent cross-linking），導致組織僵硬度增加；二是透過與細胞膜上的 RAGE 受體（receptor for AGEs）結合，經由信號傳遞（signal tranduction）路徑，引發氧化壓力、炎症反應以及內皮細胞功能障礙等。
AGEs 對心血管的損害是動脈硬化與心血管疾病的重要機制之一，其作用涉及多層次病理過程，因而形成多維度的致病網絡：
（一）分子層面：共價交聯改變基質蛋白的力學特性
血管壁中層膠原蛋白（collagen）與彈性蛋白（elastin）的物理性質是動脈血管順應性（compliance）或硬化（stiffness）程度的決定性因素。
AGEs 可與血管膠原蛋白形成不可逆的共價交叉鍵結，使得膠原纖維排列的緊密度顯著增加，導致管壁失去彈性。AGEs 不僅可以直接破壞彈性蛋白，更可激活基質金屬蛋白酶（MMP-2/9），促進彈性蛋白降解，增加彈性纖維的斷裂程度。此外，AGEs 可與心肌膠原蛋白交聯，使心室壁變硬，與舒張功能不良、心衰竭有關。
研究顯示，老年人、糖尿病患或腎臟病患擁有高程度 AGEs 所造成的血管膠原蛋白交聯和彈性蛋白降解，破壞管壁的分層結構及物理特性，是直接導致動脈順應性下降、血管硬化的關鍵所在。此外，老年人心肌細胞中 AGEs 累積所造成的膠原交聯，是導致心臟順應性下降和舒張性心衰竭的重要機制；然而糖尿病患者在更年輕時即出現類似改變，顯示高血糖加速了與老化相關的心肌硬化進程 。
（二）細胞層面：AGE-RAGE 信號傳遞路徑所誘導的持續性發炎
血管內皮細胞與平滑肌細胞表面的 RAGE 受體是 AGEs 產生發炎風暴的主要媒介。當 AGEs 與 RAGE 結合後：（1）激活 NF-κB 信號路徑，增加 IL-6、TNF-α 等促發炎因子分泌；（2）誘導 NADPH 氧化酶過度活化，使細胞內 ROS 濃度升高；（3）抑制 eNOS 活性，降低 NO 產生，導致血管舒張功能受損。
此過程即是所謂的「糖化-氧化-發炎」惡性循環。臨床研究顯示，糖尿病患者血管壁 RAGE 的表達量與頸動脈內中膜厚度（intima-media thickness，IMT）呈顯著正相關（註一）。
（三）組織層面：血管壁重塑與鈣化
AGEs 與其受體 RAGE 結合，啟動氧化壓力及發炎反應，可促進血管平滑肌細胞的增生與遷移，導致血管壁增厚與纖維化。AGEs 亦可刺激 TGF-β 與其他發炎因子表現，加速細胞外基質沉積，進一步導致血管重塑。
AGEs 亦可誘導血管平滑肌細胞發生成骨樣轉變，此過程涉及上調 RUNX2 轉錄因子（與骨鈣蛋白調控有關），增加骨鈣素分泌和提升鈣沉積速率。
因此，AGEs 所促進的血管重塑與鈣化是動脈硬化進展的重要因素，增加心肌梗塞、中風等風險。糖尿病患者及高齡者由於累積過量的 AGEs，需特別注意血管健康。
（四）系統層面：血流力學的改變
膠原蛋白交叉鍵結所導致血管硬度的增加能夠改變血流剪應力（shear stress）的分布，促進內皮細胞凋亡，並加速脂質在血管壁的滯留。AGEs 與 LDL 結合所形成的 AGE-LDL，容易被巨噬細胞吞噬而形成泡沫細胞，促進動脈粥樣硬化。
此外，AGEs 可破壞微血管基底膜結構，使微血管變厚、通透性增加。微血 AGEs 的累積會使紅血球變形能力下降、白血球黏附性增加以及血漿滲漏量提升。這將導致組織灌流不足與缺血再灌流損傷，其臨床表現為傷口癒合延遲與末梢循環障礙。
由以上之討論可知，累積的 AGEs 可以透過影響蛋白結構與細胞信號傳導，促進動脈硬化斑塊的形成與不穩定、心肌纖維化與僵硬、血管順應性降低以及血壓上升，最終導致動脈粥樣硬化、心肌梗塞、心臟衰竭與高血壓等心血管疾病（註二）。
AGEs 是連結代謝異常與心血管疾病的重要分子樞紐。AGEs 的多維作用模式解釋了為何單純控制血糖無法完全逆轉心臟、血管損害。最新臨床指引建議，針對高 AGEs 患者應採取「三重阻斷的治療策略」：抑制新生 AGEs 形成、清除現有 AGEs 交聯、阻斷 RAGE 信號傳導。此外，改善生活型態以降低內生與外源 AGEs 負荷（例如控制血糖、戒菸、飲食避免高 AGEs 烹調）也被建議作為減少心血管風險的措施之一。
註一
頸動脈 IMT 增厚代表動脈管壁的結構性改變，可能是動脈粥樣硬化早期的表現（尚未形成明顯的斑塊或血管狹窄），因此可用來早期發現心血管疾病的高風險個體。研究指出，頸動脈 IMT 的增加與心肌梗塞、中風等心血管事件的發生率增加有關，因此可作為心血管疾病風險評估的一部分。
註二
AGEs 有幾種與心血管疾病相關的重要亞型：
1. CML（Carboxymethyl-lysine），最常見的 AGEs 之一，可由葡萄糖氧化、脂質過氧化等途徑產生。CML 會與細胞表面受體 RAGE 結合，啟動氧化壓力與炎症反應，被認為與動脈硬化、內皮功能障礙及心臟衰竭有關。
2. Pentosidine，糖與蛋白質（特別是膠原蛋白）長期作用後之產物，常被用作 AGEs 累積的生物標誌物。可增加血管壁的硬度與脆性，導致高血壓與動脈硬化。血中濃度升高與心血管事件風險升高有關。
3. MG-H1（Methylglyoxal-derived hydroimidazolone），由代謝副產物 methylglyoxal 與蛋白質結合而來，屬於高反應性的 AGEs。與糖尿病引發的微血管併發症密切相關，如糖尿病性心肌病變。可造成內皮細胞功能障礙與氧化壓力上升。
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