糖化終產物（AGEs）在癌症生物學中的角色
台大張國柱
糖化終產物（advanced glycation end products, AGEs）是還原醣（如葡萄糖、果糖、乳糖和寡糖⋯⋯等）與蛋白質、脂質或核酸之間的非酵素反應所形成不可逆的最終產物。AGEs 的積累可通過內源性和外源性途徑發生。內源性 AGEs 在正常老化過程中自然累積，並在糖尿病和氧化壓力（oxidative stress）等病理狀況下加速形成。AGEs 的外源性來源則包括膳食攝入，特別是來自高溫烹飪（燒、烤、煎、炸）的食物，以及環境因素，如吸煙與空污。
AGEs 可透過多種機制對身體健康產生有害的影響：
• 與蛋白質直接交叉鍵結，損害其功能
• 與 AGE 受體（receptor for AGEs，RAGE）結合，觸發發炎級聯反應和氧化壓力
• 改變細胞外基質（extracellular matrix，ECM）組成和功能
• 增加活性氧物種（reactive oxygen species，ROS）產生
• 激活 NF-κB 路徑，促進發炎反應
體内 AGEs 的累積與多種和年齡相關疾病的病理有關，包括糖尿病併發症、動脈硬化、慢性腎臟疾病、神經退化性疾病和癌症。本文簡述 AGEs 如何調控腫瘤微環境、驅動癌症惡性特徵以及其臨床預防、診斷或治療的潛力。
AGEs 透過與其受體 RAGE 的交互作用，在多種癌症的發生、進展和轉移方面扮演關鍵性角色：
• AGEs 與 RAGE 的結合可觸發 PI3K/AKT、MAPK/ERK、JAK/STAT3 等關鍵的致癌訊息路徑，激活 NF-κB。NF-κB 的活化促使 IL-6、TNF-α 等促發炎細胞激素的分泌，進一步刺激癌細胞生長。
• AGEs-RAGE 軸線的活化可通過上調轉錄因子 Snail/Slug、下調 E-cadherin，並增加 N-cadherin 與波形蛋白（Vimentin）表達，驅動上皮-間質轉化（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT），使癌細胞獲得遷移與侵襲的能力，促進遠端轉移。
• 癌細胞瓦氏效應（Warburg effect）所產生、累積的 AGEs 進一步活化 HIF-1α，強化糖酵解代謝重編程（註一）。同時，AGEs 誘導腫瘤相關纖維母細胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）分泌 IL-8，透過 CXCR1/2 受體激活癌細胞的 MAPK 路徑，重塑腫瘤微環境以利癌細胞轉移。
此外，AGEs 與 Toll 樣受體 4 (Toll-like receptor 4，TLR4) 之間的相互作用代表了癌症另一個重要的分子軸線（註二）。
研究表明，AGEs 可通過複雜機制與 TLR4 相互作用，這種相互作用的關鍵媒介是 RAGE，其步驟如下：
1. AGEs 與 RAGE 結合，導致 ROS 產生，尤其是線粒體 ROS
2. 升高的 ROS 水平增加癌細胞中 TLR4 的表達
3. TLR4 激活觸發包含 MyD88 的信號級聯，導致 NF-κB 激活
4. 最終產生炎症細胞因子和基質降解酶，尤其是MMP9，促進癌侵襲
這便是 AGEs-RAGE-TLR4 軸線。值得注意的是，這個軸線的 RAGE 與 TLR4 具雙向調節的作用，強調了一種潛在的正回饋迴路（poitive feedback loop），亦即其中一個受體的激活可以增強另一個受體的表達和功能，從而加劇炎症過程 （註三）。
由此可知，AGEs 及其受體 RAGE 通過多種機制在癌症生物學中發揮複雜作用，包括促進炎症、產生氧化應激和改變細胞訊息路徑，影響腫瘤細胞增殖、生存和侵襲。
然而，外源性 AGEs 與癌症風險的證據並不一致。歐洲一項前瞻性癌症與營養調查，發現較高的飲食 AGEs 攝入與總體癌症風險或大多數研究的癌症類型風險增加無關。但這也不代表可以任性攝取含大量 AGEs 的食物，畢竟統合分析的群體，其生活型態與攝食行為有高度的複雜性與不確定性。何況對某些特定癌症類型或 AGEs 化合物，彼此可能存在特定的關聯性，特別是在高風險人群中（註四）。
因此，癌症標靶治療的開發必須解決三大挑戰：（1）釐清 RAGE 在正常組織的保護角色與促進腫瘤效應之間的平衡機制；（2）建立個體化 AGEs 代謝體學評估模型；（3）開發跨癌種的 AGEs 清除聯合療法。此外治療目標必須涵蓋、整合：（1）抑制蛋白質糖化，降低 AGEs 的形成與積累；（2）裂解與 AGEs 產生交叉鍵結的蛋白質並修護其功能，降低細胞外基質的損害和硬度；（3）清除與降低 RAGE 的表現，減少氧化壓力與發炎反應；（4）阻斷配體-受體結合或調節下游信號通路的策略，減輕 AGEs-RAGE-TLR4 訊息傳導的有害影響。總的來說，整合表觀遺傳調控與免疫微環境重塑，可能為高 AGEs 負荷患者開闢精準治療的新途徑。
註一
瓦氏效應指的是癌細胞即使在氧氣充足的情況下，主要還是透過高速糖酵解和隨後的乳酸產生能量的現象。這種現象已在多種腫瘤類型中被觀察到，被認為是惡性轉化的必要組成部分。瓦氏效應和 AGEs 的產生涉及以甲基乙二醛（Methylglyoxal, MGO）作為關鍵中間體的代謝途徑相連接。這種關係對我們理解癌症代謝、糖尿病併發症和與老化相關疾病具有重要意義。
註二
值得注意的是，TLR4 在癌症中的激活是一把雙刃劍：當它在免疫細胞上被激活時，可以增強抗腫瘤免疫；但當它在腫瘤細胞上激活時，常促進腫瘤生長和免疫逃避。
註三
當 RAGE 被 AGEs 激活後，可以使細胞對其他 TLR4 配體的反應性增強，從而可能放大炎症。另一方面，TLR4 的激活也可以影響 RAGE 的表達和信號傳導。TLR4 的激活已被證明可以增加 RAGE 的轉錄和轉譯，導致細胞表面 RAGE 的可用性增加。這種雙向調節強調了一種潛在的正回饋迴路，其中一個受體的激活可以增強另一個受體的表達和功能，從而加劇炎症過程 。
註四
根據當前文獻研究，乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌與 AGEs 含量顯示最強的正相關性，其中乳腺癌表現出最為一致且最強的關係。但有趣的是，喉癌與 AGEs 攝入量顯示反向關聯。雖然歐洲癌症與營養前瞻性調查（EPIC）研究對於飲食 AGEs 與結直腸癌風險的關係得出了混合結果，但其他研究提出，特別是在糖尿病患者中，過度產生的 AGEs 可能促成了第二型糖尿病與結直腸癌之間的聯繫，意味著內源性 AGEs 介導癌病變的重要性。這些發現表明 AGEs 與癌症風險之間存在複雜關係，因癌症類型、性別和特定 AGEs（如 MGO、CML和CEL）而有所差異。
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