使用脈衝響應與三角形血流波分析脈波傳輸時間：理論基礎與應用
作者：台大名譽教授 張國柱（Chang，Kuo-Chu）
台大心臟外科副教授 王植賢（Wang，Chih-Hsien）
日期：2025/6/30
簡介
動脈脈波傳輸時間（pulse wave transit time, τw）是評估動脈硬化和血管彈性的重要指標：當動脈硬化程度提高時，脈波在血管中的傳播速度（pulse wave velocity，PWV）增快，導致前進血壓波（forward pressure wave，Pf）與提前返回的反射血壓波（backward pressure wave，Pb）在收縮期同相疊加，增加心臟的收縮負荷（systolic loading）。τw 通常表示從左心室射血開始到脈波傳輸至周邊反射點所需的時間，與動脈管壁的順應性（compliance）呈反比關係（動脈愈僵硬，τw 愈短，反之亦然）。傳統上，精確測量 τw 及相關的波反射參數需要同步紀錄主動脈壓（AoP）與主動脈血流訊號（Qm）。然而，近年的研究發展出以單跳主動脈壓波形結合假設的三角血流波形（Qtri）來推估 τw 的方法，降低了對侵入式量測的依賴。主動脈脈衝嚮應分析（aortic impulse response analysis）便是基於心臟射血的 AoP 結合其推導所得的 Qtri，估算脈波傳輸時間及波反射指標 。本文將說明該方法的理論基礎、實驗方法，並討論其在大白鼠實驗模型中的應用與研究發現。
相關理論基礎
脈波傳輸與反射原理
當左心室射出血液時，在主動脈內形成的壓力波會沿著血管傳播，其速度取決於動脈的彈性與幾何性質，可用 Moens-Korteweg 公式描述（動脈僵硬度增加將提高脈波速度與縮短波傳輸時間）。脈波在傳輸過程中遇到血管阻抗不相匹配（如血管分叉、管徑或彈性改變）時，會產生波反射現象。前進波指的是從心臟傳出的血壓波，反射波則是由周邊阻抗變化處反射回來的血壓波。由心臟傳出的前進波到反射波返回主動脈根部的時間差即為波反射的往返時間，往返時間的一半可視為前往反射點的脈波傳輸時間 τw。當動脈因年齡或疾病變的更加僵硬時，反射波返回的時間縮短，使心臟收縮壓增加，提升了左心室收縮負荷。因此，波反射時間可反映動脈順應性和血流力學負荷的重要變化。
主動脈力學特性：輸入阻抗與脈衝嚮應函數
主動脈及大動脈系統的力學特性常用輸入阻抗頻譜（input impedance spectrum，Zi）來描述，其定義為頻域中各個諧波（harmonic）之血壓與血流的比值（包含振幅及相位角），涵蓋動脈的彈性、慣性和阻力特性。為完整掌握脈波傳輸時間和反射程度，傳統上需要同時量測主動脈壓與主動脈血流訊號，經傅利葉轉換（Fourier transform）後，類比歐姆定律（Ohm‘s law）以計算各個諧波的阻抗，並分析輸入阻抗的特徵。輸入阻抗的逆傅里葉轉換（inverse Fourier transform）即是時域的脈衝響應函數。
脈衝響應分析的核心概念建立在血管系統被視為線性非時變系統（linear time-invariant system）的基礎上，其脈衝響應函數能完整描述動脈系統的物理特性。1980年，Sipkema 等學者首次發現脈衝響應中存在明確、分離的峰值，測量這些峰值間的時間間隔能夠計算反射波返回升主動脈的時間。這項開創性發現為後續的脈衝響應分析技術奠定了理論基礎。
脈衝響應函數在概念上代表了當單位面積無限窄的脈衝（脈衝函數）為血管系統的輸入訊號，系統所產生的輸出血壓反應即是脈衝響應曲線。時域的脈衝響應函數可完整地描述動脈系統的物理特性。實務上，研究者首先藉由主動脈壓和血流訊號計算輸入阻抗頻譜，爾後通過對輸入阻抗進行逆傅立葉轉換以獲得脈衝響應，也就是脈衝響應的傅立葉轉換便是輸入阻抗。雖然脈衝響應和輸入阻抗在數學上等效，但它們強調了血管系統物理特性的不同面向，為臨床分析提供了互補的信息。
脈衝響應曲線通常呈現特徵性的形態：初始尖銳峰值後跟隨指數衰減，其上疊加兩個明顯、分離的峰值。指數衰減部分反映了瀰散性反射，與動脈樹狀結構（如血管分叉、管徑漸縮或彈性漸減）所產生的局部反射特性相關。疊加的峰值則源於動脈樹狀結構中兩個不同的有效反射位置（effective reflection sites）：一個位於臂頭動脈和鎖骨下動脈遠端血管床，另一個則位於降主動脈遠端血管床。這兩個有效反射位置的呈現是構成體循環非對稱T管模型（asymmetric T-tube model）的基礎。
研究者根據所觀察到脈衝響應函數中的兩個明顯峰值，可量取初始波與反射波峰值之間的時間差來計算反射波的返回時間。第一個反射峰值與初始峰值之時間差的一半近似上半身循環中的波傳輸時間（τh）；第二個反射峰值與初始峰值之時間差的一半近似下半身循環中的波傳輸時間（τb）。因此，只要獲得主動脈壓與血流關係（即輸入阻抗），便能在時域中經由脈衝響應函數推算 τw。由於 τh 容易受到瀰散性反射干擾，研究者比較聚集於 τb 的探討。
由於在小型動物體上同時量測血壓與血流有其挑戰性，因此研究者開始尋求僅利用血壓波來表徵動脈脈波傳輸特性的方案。特徵阻抗（characteristic impedance, Zc）是輸入阻抗在高頻段的趨近值，代表沒有反射時動脈本身的瞬時阻抗。以 Zc 乘以血流波形，可以分離血壓波中的前進波與反射波成分，進一步計算波反射幅度等指標。因此，若能以適當方式推估血流波形，理論上即可透過上述阻抗法與脈衝響應函數計算波傳輸時間與波反射幅度指標，完整描述動脈波反射物理特性。
主動脈三角血流波形建模
三角血流波（triangular blood flow wave）是一種假設的左心室射血流量波（flow wave）模型。1989 年，Kelly 等人發現：升主動脈壓四次微分的第二個跨零點非常接近其所對應血流波的峯值所在。Westerhof 等人則在 2006 年提出以一個簡單的三角形波形（基底時間等於心室射血期）作為未知的主動脈流量輸入。具體而言，三角波從心室射血開始時刻開始上升，在射血期內達到一個峰值後下降至射血結束時刻結束。峰值流量的時間可根據主動脈壓波形的形狀來推定，例如 Westerhof 最初以血壓波的反曲點（inflection point）或射血期30%的時間點作為峰值位置。2017 年，Chang 等人承續 Westerhof 等人的概念，使用血壓波形的高階微分來定位峰值時間：射血開始後，血壓波形的第四階導數首次由上至下穿越零點的時刻被視為三角波的峰值所在【1】。三角波的基底長度取決於左心室實際射血持續時間，可由血壓波的起始與主動脈切跡（dicrotic notch）判定。
整體而言，未校準的三角血流波以簡單線性上升後下降的形式，近似左心室每搏輸出的血流曲線。值得強調的是，使用流量未校準的三角血流波搭配量測的血壓波，可成功將單跳主動脈血壓波分離出前進波與反射波，用於計算波反射幅度等參數。這種方法的優點是不需要校準實際血流絕對值：因為在計算過程中，若血流振幅偏高則計算出的 Zc 會按比例減小（兩者乘積不變），所得的前進波、反射波結果仍保持不變，並不影響反射波計算。
實際應用中證實，以假設的三角血流波替代實測流量，仍能可靠地反映出動脈波傳輸和反射特性。Chang 等人（2017）的研究證實，利用假設三角流量所得的 τw(triQ) 與傳統測得實際流量計算的 τw(mQ) 之間相關性極高（迴歸關係 τw(triQ) = –1.57 + 1.06 × τw(mQ)，r^2 ≈ 0.964 ），說明該簡化方法具備相當可靠的準確度【1】。需要注意的是，三角波畢竟是理想簡化的波形，可能低估實際血流曲線在收縮初期的凹陷等細節，不是每個個體流量的完美擬合。因此後續也有人提出用對數常態（lognormal）函數等更貼近生理的波形來改進分析精度，但三角波法因其簡便和有效性，至今仍廣泛用於脈波分析研究的領域 。
應用方法與實驗設計
為了將上述理論應用於大白鼠實驗，需要合適的感測技術和分析流程。有關感測器配置、波形構建、資料處理和實驗設計等實作方面的詳細說明，請見附錄。
大白鼠研究中的應用實證
慢性疾病模型（腎病與糖尿病）：以主動脈脈衝響應分析法結合三角波形，研究者成功地在單跳血壓紀錄下重建出動脈波傳輸特性，且與傳統需要血流訊號的方法結果高度一致。
在一項包含27隻正常對照大鼠、22隻慢性腎病（5/6腎切除模型）大鼠和數組糖尿病大鼠的研究中，使用假設的三角血流波得到的τw與以實測血流計算的τw呈現極高的線性相關（回歸關係接近於1比1，相關係數 r^2 ≈ 0.96）【1】。這證實了僅憑主動脈壓與假定血流即可可靠估計脈波傳輸時間。結果亦顯示，慢性腎病組和糖尿病組的大鼠脈波傳遞時間顯著縮短，相較正常對照組明顯下降，表示動脈順應性降低、脈波傳播加速。同時這些疾病模型的波反射幅度和指數明顯升高，反映周邊阻力增加造成更強的血壓波反射。由於動脈更僵硬，反射波提早返回心臟，導致收縮壓負荷上升。上述變化無論使用實測流量或三角流量分析皆能觀察到，兩種方法所得結果一致 。更早期的研究亦支持類似結論：在糖尿病大鼠中觀察到動脈硬化使反射波提前（τw 減少）且反射強度提高。Chang等人（2015）的報告更提出利用純血壓波形計算的主動脈收縮期壓-時間面積（pressure-time area，PTAs）作為心臟後負荷指標，發現 PTAs 在糖尿病大鼠中顯著增大，且與τw呈顯著負相關、與波反射強度呈正相關【2】。這意味著糖尿病使主動脈變硬、波傳輸時間縮短、反射增強，最終導致左心室需承受更高的搏動負荷。
老化模型（年齡對照）：脈波傳輸時間分析也被應用於不同年齡的大鼠，以評估血管老化效應。一項發表的研究中，僅採集大鼠升主動脈壓，利用三角形流量假設計算 τw、Pf、Pb 等參數，比較4、6、12、18個月齡雄性大鼠的變化【3】。結果顯示，高齡大鼠（18月齡）的 τw 顯著縮短，若以左心室射血時間（LV ejecting time，LVET）正歸化，18月齡組 τw/LVET 比年輕組明顯減少，反映主動脈順應性隨年齡明顯下降。此外，高齡組的反射波壓力增強：雖然前向波幅度在老化過程中無顯著改變，但反射波幅度明顯升高，導致波反射指數 RI 及壓力增強指數 AI（augmentation index）均隨年齡增加而上升。統計分析發現 τw/LVET 與 AI 之間呈顯著負相關，而 RI 與 AI 呈正相關，支持「動脈傳播時間愈短（代表動脈愈硬），則收縮晚期血壓增強愈明顯」的觀點。這些發現與臨床上年長者動脈硬化導致脈壓上升、波反射提前的情形一致。重要的是，此研究強調了三角波形加上血壓法在無需直接量測流量的情況下，即能檢出老化相關的血管波動力學改變。該方法的新穎之處在於以測得的血壓波形自行構建出對應的血流波形，而且流量的校準並非必需 。
體外迴路生命支持（Extracorporeal Life Support，ECLS）模型：2019年，Wang等人將上述方法應用於 ECLS 的動物模型【4】。他們在大鼠上測量升主動脈壓，在 ECLS 前後利用四階導數法從血壓波推算三角形血流波，進行波分離分析。研究發現，ECLS 介入後大鼠前進血壓波振幅增強且反射波相對減弱，導致波反射係數顯著下降。這表明 ECLS 使更多能量留在前進波，反射波返回變晚、變小。雖然該研究重點在心肌氧的供應與需求失衡，但其波形分析部分再次證明了單跳血壓波配合三角流量法在評估循環變化中的實用性。
綜上，多項研究證實，利用主動脈壓脈衝響應分析結合假設的三角血流波形，是可行且有效的波傳輸時間估計方法。在大白鼠模型中，它成功重現了疾病和老化對動脈波傳輸性的影響，與傳統侵入式測量結果高度吻合。這不僅提供了一種低侵入性（將兩個必要的生理訊號降為僅需一個訊號即可）評估動脈硬化和波反射的方法，也為小動物模型的血管功能研究開闢了新途徑。藉此，我們能更深入地探討各種病理生理狀態下動脈彈性和波反射的變化，並將所得知識應用於人類心血管風險的評估。
附錄
感測器與量測點位：大白鼠研究中通常使用高靈敏度的壓力導管（如 Millar 微導管）測量中央動脈壓。實驗可經由頸動脈插入導管至升主動脈，以取得精確的主動脈壓力波形。若需要校驗流量，可在開胸條件下於升主動脈周圍置入電磁或超音波血流探頭測量主動脈流量。在單純壓力法的實驗中則可不測量流量，以降低侵入性。研究中常將動物麻醉並維持體溫，再行動脈插管或開胸操作；需注意麻醉和開胸可能對循環動脈力學產生影響，但有報導指出相較於動物個體差異，此影響屬輕微 。
三角波形構建：取得主動脈壓波形後，即可依據其特徵點構建對應的三角血流波。首先，以壓力波起始點（波足）和重搏切跡兩處作為射血開始和結束的時刻，這段持續時間定義為左心室射血時間（即三角波的底邊長度）。接著，需確定三角波的峰值時間點。方法之一是計算壓力波形的高階導數（例如四階導數），在射血開始後尋找導數由正轉負的首次跨零交點，此時刻與壓力波反曲點相近，被視為三角波的峰值位置。在實驗中觀察，這個以數學方式找到的峰值時刻與實測主動脈流量峰值接近。最終得到的假設三角血流波將以所選定的起點、峰值和終點構成，用來代表該心搏的主動脈流量輸入。
資料處理與分析：有了主動脈壓 AoP(t) 和對應的假設三角血流波 Qtri(t) 後，可透過頻域與時域分析推算脈波傳遞參數。首先，以傅里葉級數將壓力和流量波形展開，計算每一諧波頻率的輸入阻抗 Zi（等於壓力諧波除以流量諧波）。高頻段（第4到第10個諧波）的阻抗幅值平均即為動脈特徵阻抗 Zc。動脈 τw 使用脈衝反應函數曲線計算，該曲線通過對Zi進行逆傅立葉變換而產生，變換之前先將前12個諧波乘以24階 Dolph-Chebychev 加權函數。在此脈衝響應曲線中，初始的尖峰對應由心臟射出的前向壓力波衝擊，之後出現的次一尖峰則反映來自遠端的主要反射波。量取這兩個尖峰之間的時間差，再除以二，即得到脈波單程傳遞時間 τb（因兩峰間隔代表往返時間）。此外，在時域透過前進、反射血壓波分離法，可以計算前進血壓波Pf和反射血壓波 Pb，進而得出波反射幅度（RM = |Pb|/|Pf|）及反射指數（RI = |Pb|/(|Pf|+|Pb|)）等指標，以量化波反射的強度 。在資料分析時，為提高手術精度和訊噪比，實驗者常取5-10個心搏的壓力及流量波形以心電圖R波作為基準對齊平均，以獲得代表性的單一週期波形，再進行上述計算 。另外，如果壓力與流量感測位置不同，需校正兩者在時間上的相位差，一般透過對齊壓力與流量波形的起始腳點來實現。最後，利用假設的 Qtri(t) 所得之 τ、RM、RI 等結果可與實際量測流量計算所得的結果比較，以驗證方法的準確性 。
實驗設計考量：在進行大白鼠動物實驗時，常按照研究目的選取特定的動物模型和組別。例如，有研究將大鼠分組為正常對照與慢性腎臟病、第一型糖尿病、第二型糖尿病等疾病模型，用以評估血管病變對波反射特性（τ、RM、RI）的影響。另有研究比較不同年齡大鼠（如4、6、12、18個月齡）來觀察主動脈老化相關的波傳遞特性改變 。所有實驗均遵循動物倫理規範，於麻醉狀態下操作並於術後適當處置動物。為獲得穩定的測量，在麻醉過程中需維持動物生理參數平穩（體溫、呼吸等），並盡量減少手術操作對循環系統的干擾（如避免過多失血、選用恰當麻醉劑）。在開胸放置流量計的實驗中，需權衡開胸對循環動力學的潛在影響；而在只測壓力的實驗中，可以不開胸操作，以降低對循環的擾動。實驗中獲得的原始波形資料需經適當濾波與數位化處理，方可進行上述的波形分析與計算。
References
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4. Wang CH*, Chang RW, Wu ET, Hsiao YJ, Wu MS, Yu HY, Chen YS, Lai LC, Yu SL. Extracorporeal life support enhances the forward pressure wave to cause a mismatch between cardiac oxygen demand and supply. Scientific Reports | 9:13882 | DOI:/10.1038/s41598-019-50428-1(2019).
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