身體對抗糖化終產物（AGEs）的內源性防禦機制
台大張國柱
糖化終產物（Advanced Glycation End Products, AGEs）的累積可導致蛋白質交聯、酵素失活、誘發氧化應激及炎症反應，並透過與其受體 RAGE 結合觸發多種細胞訊息傳遞路徑，誘發許多如糖尿病及其併發症、阿茲海默症、心血管疾病、癌症⋯⋯等慢性病變。
人體擁有幾種固有的防禦機制來預防或逆轉糖化損傷。內源性 AGE 抑制劑指的是體內天然存在，能減少 AGEs 形成或作用的化合物。體內存在多種內源性 AGE 抑制劑，透過不同機制來防止 AGEs 生成及減輕其所造成的糖化損傷。這些內源性抑制劑代表預防 AGEs 相關病理的潛在治療靶點。
本文簡要介紹體內幾種主要的內源性 AGE 抑制劑，包括穀胱甘肽（Glutathione）、乙醛酸酶系統（Glyoxalase System）和果糖胺-3-激酶（Fructosamine 3-Kinase，FN3K）。
（1）穀胱甘肽（Glutathione）：主要內源性抑制劑
Glutathione 是身體抑制蛋白質糖化的主要內源性抑制劑。研究已確鑿地證明：
• Glutathione 在生理濃度下顯著抵抗糖化
• Glutathione 耗竭會增加紅血球中血紅蛋白的糖化率
• Glutathione 濃度是決定細胞內蛋白質糖化的主要因素
這些發現突顯了 Glutathione 在預防糖化引起的蛋白質損傷，扮演關鍵角色。與許多被測試的外源性抗糖化化合物不同，Glutathione 在體內天然存在的濃度下能夠有效運作。
（2）乙醛酸酶系統（Glyoxalase System）
乙醛酸酶系統是一條重要的酵素途徑，主要是通過代謝作為 AGE 前體（precursors）的活性雙羰基化合物（reactive dicarbonyl compounds）來進行 AGE 解毒作用。
該系統包含兩種主要酵素：
1. 乙醛酸酶-1（GLO1）：限速首要酵素，催化甲基乙二醛（methylglyoxal，MGO）轉化為 S-D-乳酰穀胱甘肽
2. 乙醛酸酶-2（GLO2）：完成解毒途徑
GLO1 尤其重要，因為它能降解 MGO。MGO 是一種高反應性的糖酵解副產物，很容易形成 AGEs。研究表明，GLO1 活性在不同組織間有所差異，並隨年齡增長而下降，可能導致年齡相關的 AGEs 累積。在多種組織的研究中表明，乙醛酸酶系統特別是 GLO1 的損害與 AGEs 形成增加和與年齡相關的病理有關。
（3）果糖胺-3-激酶（Fructosamine 3-Kinase，FN3K）
FN3K代表一種獨特的蛋白質修復機制，可主動逆轉早期糖化損傷：
• FN3K 磷酸化蛋白質上的果糖胺（早期糖化產物），例如糖化白蛋白或糖化血紅素（HbA1c）
• 這種磷酸化導致不穩定化合物的形成，進而自發性降解，有效去除糖化複合物
• FN3K 缺陷小鼠表現出比正常 2.5 倍高的血紅蛋白結合果糖胺濃度，以及多個組織中細胞內蛋白質明顯增加的糖化產物
最近的結構研究揭示了 HsFN3K 激酶活性和受質識別（substrate recognition）的分子基礎，為潛在的治療開發提供了見解。FN3K 不僅作為蛋白質的修復酵素，還參與內源性產生的游離果糖-ε-賴氨酸（fructose-ε-lysine）的代謝。
從以上分子機制的討論顯示：Glutathione、GLO1/2 和 FN3K 作為內源性 AGE 抑制劑，能夠多層次地干預 AGEs 形成及其致病作用。透過捕捉醛類前驅物、抗氧化和調節信號通路等機制，在糖尿病、阿茲海默症、心血管疾病、癌病變等 AGEs 相關病理狀態中發揮保護效應。未來，隨著對 AGEs 相關訊號途徑（如 AGE-RAGE-NF-κB）的更深入了解，這些內源性物質或其衍生物可能成為預防和治療 AGE 介導疾病的重要策略。
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