糖化血色素與糖化終產物作為生物標記的聯想
作者：台大退休教授 張國柱（Chang，Kuo-Chu）
日期：2025/10/14
糖化血色素（HbA1c）是葡萄糖與紅血球內血紅蛋白結合形成的產物，用於評估過去 2~3 個月的平均血糖值。在高血糖環境下，葡萄糖先與蛋白質形成可逆的 Schiff base 和 Amadori 產物，進而透過 Maillard 反應產生不可逆的糖化終產物 (Advanced Glycation End Products, AGEs) 。HbA1c 即是早期可逆的糖化產物。
AGEs 是一組複雜且異質性高的分子群，它們是還原糖（如葡萄糖、果糖⋯）與蛋白質、脂質或核酸的胺基之間非酵素性反應的最終產物，可導致組織蛋白的異常交聯和硬化。AGEs 亦可透過與其受體（RAGE）結合，引發細胞內訊息傳遞，誘發氧化壓力和發炎反應，最終導致組織傷害。這解釋了所謂的「代謝記憶」現象：即使血糖後續改善，先前累積的 AGEs 仍會持續引發細胞因子和發炎反應，造成糖尿病慢性併發症的進展。
HbA1c 與 AGEs 雖然各自提供獨特的臨床訊息，但由於 HbA1c 無法反映血糖波動及長期累積損傷，因此近年研究轉向將 AGEs 作為補充生物標記。研究顯示：HbA1c 與 AGEs 在生物學上密切相關，兩者共同參與了高血糖造成的組織傷害機制。
一般人群中 AGEs 的相關意涵
在一般非糖尿病人群中，AGEs 的累積與未來代謝風險有顯著關聯。研究顯示，即使是血糖正常的人，其血中 AGEs 濃度偏高者，日後罹患糖尿病的風險明顯增加：基線血清 AGEs 濃度高於 450 μU/mL 者，相較於 AGEs 較低者，未來罹患第2型糖尿病的風險增加約 10 倍。同時該研究也指出，基線正常血糖者的 AGEs 平均值約為 246 μU/mL，顯著低於同期已發展糖尿病者的 471 μU/mL。這些發現暗示 AGEs 可作為一般人群中預測糖代謝異常的早期風險因子，有助於及早辨識未來可能血糖失控的高風險個體與糖質傷害。
第1/2型糖尿病患者 HbA1c 與 AGEs 的相關性
在糖尿病患者中，HbA1c 與 AGEs 的關聯性以及對併發症的影響值得關切。在第1型糖尿病中，兒童青少年的研究發現皮膚膠原中的 AGEs 值與血糖控制指標高度相關：皮膚 AGEs 值與當次 HbA1c 呈正相關，與過去一年的平均 HbA1c 相關更高，且與年齡和病程時長亦相關。這表明在第1型糖尿病中，AGEs 累積可反映長期血糖暴露。此外，膠原蛋白中 AGEs 累積較高的第1型糖尿病患者，日後十年間視網膜病變與腎病變惡化的風險更高，即使他們在統計上有相似的 HbA1c 水準。再者，第1型糖尿病患者血漿 AGEs 濃度較高者的心血管事件發生率及全因死亡率明顯升高。這些結果凸顯了 AGEs 對第1型糖尿病患者遠期併發症的重要預測價值。
在第2型糖尿病中，同樣觀察到 HbA1c 與 AGEs 的密切關聯以及對併發症風險的影響。首先，AGEs 水準與血糖控制優劣有關：第2型糖尿病患者中，「高 AGEs 濃度往往伴隨較差的糖化血色素控制（HbA1c 較高）」。其次，AGEs 與糖尿病微血管併發症的相關性也獲得證實。在第2型糖尿病患者中，血中 AGEs 濃度升高與視網膜病變的發生呈顯著正相關；一些研究亦指出 AGEs 與周邊神經病變、腎病變等的發生相關。在糖尿病大血管併發症方面，糖尿病患者體內 AGEs 累積被認為促進了動脈粥樣硬化的形成，增加心血管疾病風險。總體而言，對於糖尿病患者，不論第1型或第2型，高 AGEs 水準不僅和 HbA1c 緊密相關，還預示著更高的糖尿病併發症風險和不良臨床結局 。
老年人族群的發現
老年人由於長年暴露於葡萄糖和氧化壓力，體內 AGEs 的累積量明顯高於年輕族群。研究證實年齡是 AGEs 累積的獨立決定因素之一：一般老年人體內 AGEs 水準普遍升高。AGEs 被視為加速老化過程的分子之一，可能參與許多與年齡相關的慢性病機制（如動脈硬化、認知功能退化等）。雖然許多 AGEs 的影響與糖尿病相關，但值得注意的是，即使非糖尿病的健康老年人，AGEs 過高也可能帶來不良影響。例如，皮膚 AGEs 累積程度較高的老年人，其全因死亡率和心血管死亡率也較高，顯示 AGEs 可能是老年人預後不良的風險因子之一。總而言之，老年族群因生理老化累積了多量 AGEs，這不僅加重了其本身的組織硬化和發炎狀態，也可能使已有的糖尿病或其他慢性病併發症風險雪上加霜。
慢性腎病患者的特殊情形
慢性腎臟病（CKD）患者是 AGEs 研究的另一重點族群。腎臟在 AGEs 的代謝清除中扮演重要角色：正常情況下，AGEs 經腎小球過濾後在近曲小管被再吸收和分解，是排除循環中 AGEs 的主要途徑。然而在 CKD 時，隨著腎絲球濾過率下降，AGEs 的清除明顯受限，導致循環 AGEs 水準升高。此外，尿毒症狀態下的氧化壓力和慢性發炎也會促進 AGEs 的內生性生成。研究指出，CKD 可被視為一種「加速老化」的模型，因為這些患者體內同時存在 AGEs 生成增加和排除減少的雙重問題。
值得注意的是，即使在非糖尿病的腎病患者，AGEs 水平也遠高於正常腎功能者。但當糖尿病與 CKD 併存時，AGEs 帶來的傷害更加突出。過量的 AGEs 不僅直接對腎臟組織（腎小球基底膜、腎小管上皮等）造成醣化損傷，引起腎臟組織纖維化和功能惡化，還會透過 RAGE 介導的發炎途徑，加重動脈粥樣硬化和心臟肥厚等腎病相關的心血管併發症風險。此外，血中 AGEs 偏高的糖尿病腎病患者腎功能流失更快，進展到末期腎衰竭的風險也更高。再者，接受透析或腎移植的患者中，AGEs 累積程度與心血管死亡率呈正相關。因此，在 CKD 族群中，AGEs 被視為重要的生物標記和治療目標：一方面可用於預測腎功能進展及併發症風險，另一方面控制 AGEs（例如透過飲食調控 AGEs 攝入、使用 AGE 抑制劑或清除劑）被認為有望成為延緩腎病惡化和減少心血管事件的輔助策略。
結語
綜合前述可以明確看出：HbA1c 與 AGEs 在生物學上密切相關，兩者共同參與了高血糖造成的組織傷害機制。HbA1c 反映近期的血糖控制，而 AGEs 代表長期累積的葡萄糖毒性產物，兩者之間存在統計相關性，也各自提供獨特的臨床訊息。針對一般人群、糖尿病患者、老年人以及慢性腎病患者的研究一致顯示：AGEs 濃度的升高往往意味著更差的代謝控制或更高的併發症風險。機制方面，AGEs 透過膠原蛋白交聯和 RAGE 受體途徑，引發慢性發炎和氧化損傷，加速微血管和大血管併發症的發生。臨床上，AGEs 已被提議作為糖尿病併發症風險的輔助預測生物標記，例如皮膚 AGEs 的自體螢光值能預測視網膜病變、腎病變等發生機率。需要強調的是，一些研究指出單靠 HbA1c 可能不足以解釋所有併發症風險的差異。因此，結合 AGEs 評估或降低 AGEs 累積，或可成為精細化管理糖尿病及相關疾病的新方向。總而言之，HbA1c 與 AGEs 之間的研究深化了我們對高血糖傷害的理解：嚴格控制血糖（降低 HbA1c）固然重要，同時抑制 AGEs 的生成與累積亦可能是減少糖尿病慢性併發症、改善患者長期預後的關鍵途徑。
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