糖化終產物抑制劑的作用機制與臨床限制
台大張國柱
糖化終產物（AGEs）透過（1）與長壽蛋白交聯鍵結和（2）活化 AGE-RAGE 軸線，引發細胞內訊息傳遞，誘發氧化壓力和發炎反應，導致組織傷害，是構成慢性疾病發展的核心病理網絡之一。其作用機制從分子層面的受體活化延伸至全身性炎症調控，形成多維度的致病路徑。鑒於 AGEs 的有害影響，實有必要發展 AGE 抑制劑或裂解劑作為預防糖尿病或其他由高 AGEs 所引起病理併發症（包括心血管疾病、神經退行性疾病、慢性腎臟病和癌病變）的潛在治療方法。雖然目前臨床上針對 AGEs 的治療仍處於早期階段，但有必要對合成 AGE 抑制劑或裂解劑，做一簡要的介紹。
常見 AGE 抑制劑與交聯裂解劑的作用機制與進展，分述如下：
- Aminoguanidine（Pimagedine）：最早投入臨床的 AGE 形成抑制劑之一，可捕捉醣化過程中的活性羰基中間產物，阻斷梅拉德反應鏈（Maillard reaction chain）以減少 AGEs 產生。此外，Aminoguanidine 會與 Pyridoxal（維生素 B6 的一種形式）反應，抑制有害醣化反應，但也因此導致維生素 B6 缺乏的副作用。臨床上，Aminoguanidine 曾進入 III 期試驗（如在第二型糖尿病腎病變患者的 ACTION II 試驗），但因療效不佳且出現副作用而提前終止 。
- Pyridoxamine：維生素 B6 的另一種衍生物，能與 Amadori 產物和活性醛類中間體（reactive aldehyde intermediate）反應，抑制 AGEs 及脂質過氧化終產物（lipid peroxidation end-products，ALEs）的形成，同時具有清除自由基和螯合金屬離子的作用。動物研究顯示 Pyridoxamine 在糖尿病腎、神經及視網膜併發症上具有保護作用。臨床上完成多項 II 期試驗，早期結果顯示可減緩糖尿病腎病患者血清肌酸酐上升並降低尿中 TGF-β1 等腎損傷指標。基於 II 期結果曾啟動 III 期試驗（Pyridorin 計畫），但研發過程受限於經費和藥物定位問題而一度中斷 。
- Alagebrium（ALT-711）：首創的 AGE 交聯裂解劑，屬 Thiazolium salt 化合物。其機制是裂解蛋白上既有的 AGE 交聯鍵結：ALT-711 可附著於 AGEs 在膠原蛋白上的雙醛交聯結構（dialdehyde cross-linking structure），經化學轉換後斷開交聯，從而降低既存 AGE 交聯對組織硬化的影響。裂解劑的重要性在於消弱 AGEs 所造成的「代謝記憶」，也就是「即使血糖後續改善，先前累積的 AGEs 仍會持續引發細胞因子和發炎反應，造成糖尿病慢性併發症的進展。」Alagebrium 在動物實驗中可降低膠原交聯密度並改善大血管順應性。臨床上進行過 II 期試驗，初步證實 ALT-711 能夠減少老年人動脈血管的硬度並改善心臟舒張功能；然而尚未有大規模 III 期試驗成功完成，該藥物未能成為常規療法。
- 其他候選藥物：包括 Benfotiamine（脂溶性維生素 B1 前驅物）能提高糖代謝酵素活性以減少 AGE 前體（precursors）累積，也被視為抗 AGEs 途徑之一；ALT-946 則為改良型 AGE 抑制劑，在動物模型中比 Aminoguanidine 更有效抑制蛋白醣化和交聯，但尚停留在臨床前或早期研究階段。此外，藉由可溶性 RAGE 受體（sRAGE）充當誘餌降低 AGEs 與細胞受體結合，也是另一種機制（已在臨床前心血管模型中展現保護作用）。整體而言，各類 AGEs 干預藥物的作用機轉雖多樣，但目前大多仍處於臨床試驗探索階段，尚無正式核准上市的藥物。
綜上所述，AGEs 是連結代謝異常與多種慢性疾病的重要分子樞紐。AGEs 的多維作用模式解釋了為何針對單一靶點的治療策略效果有限。最新臨床指引建議，針對高 AGEs 患者應採取「三重阻斷的治療策略」：「抑制 AGEs 形成、清除現有 AGEs 交聯、阻斷 RAGE 信號傳導。」此外，改善生活型態以降低內生與外源 AGEs 負荷（例如，控制血糖、戒菸、飲食避免高 AGEs 烹調）也被建議作為減少心血管和 AGEs 相關疾病風險的措施之一。現階段 AGE 抑制劑的臨床應用受制於安全性疑慮、藥理特性不足與疾病複雜性三大核心障礙，期待未來相關的研究成果能為高 AGEs 負荷患者開闢精準治療的新途徑。
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