血流篇：缺血-再灌流傷害與非藥物防患

台大張國柱

缺血-再灌流（ischemia-reperfusion）能夠擾亂細胞的恆定，造成細胞嚴重的傷害與死亡。

心肌梗塞/腦梗塞時，心臟/腦組織得不到足夠的血液，導致氧的需求與供應之間失𧗽（oxygen demand-supply imbalance）謂之缺血。缺血事件發生後，將迴路打通而讓血液再度灌注謂之再灌流。

心肌梗塞/腦梗塞所造成的嚴重缺血、缺氧可導致器官失能（dysfunction），因此儘早恢復血液供應是避免組織受到進一步傷害的首要選擇。但不幸的是再灌流卻也會對細胞造成嚴重的傷害，這個現象便是所謂的缺血-再灌流損害（ischemia-reperfusion injury，IRI）。

缺血過程可造成氧化壓力（oxidative stress）、鈣離子過載（calcium overload）、細胞酸化，並且嚴重減損 ATP 的生成，導致細胞壞死（necrosis）。鈣離子過載雖可活化粒線體通透性轉變孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP），導致細胞凋亡（apoptosis），但在缺血情況下，細胞的酸化卻可抑制 MPTP 的活性。

再灌流可促進 ATP 的生成、pH 值的快速回復正常、活性氧物種（reactive oxygen species，ROS）的生成、鈣離子的過載和發炎。有趣的是再灌流時，回復正常的 pH 值解除了對 MPTP 的抑制。MPTP 的開啓可導致粒線體膨脹和外膜破裂、釋出色素細胞 c（cytochrome c）、活化凋亡蛋白酶-3（caspsase-3），造成細胞凋亡。

目前對 IRI 的分子機制雖然有些許理解，但對心肌梗塞及腦中風的醫療照護結果，依然不甚滿意。因此極須發展明確、有效的療法，降低心臟和大腦所受 IRI 的傷害，並強化復健治療，讓病人早日恢復常態的生活。

簡單介紹兩種用以降低 IRI 的非藥物療法：（1）間歇性缺氧訓練（intermittent hypoxic training，IHT）和（2）遠端缺血性前置制約（remote ischemic preconditioning，RIPC）。

IHT 是讓病人短暫性、間竭性地吸入缺氧空氣（9-10% O2, 21000ft/6400m）約 3-5 分鐘，穿插著吸入環境大氣約 2-5 分鐘，因而產生極端缺氧和高碳酸血症（hypercapnia）的重複性生理訓練。

IHT 訓練可誘發腦保護因子及介質，防患大腦因缺血-再灌流所造成的傷害。IHT 所誘發的缺氧誘導因子-1（hypoxia-induced factor-1，HIF-1）、核轉錄相關因子-2（nuclear factor erythroid-related factor 2，Nrf2）、腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和 M2 微膠細胞（microglia），在防患腦細胞的死亡和腦梗塞方面扮演著重要的角色。猶如作用於腦細胞一般，IHT 可透過 Nrf2 和 HIF-1 的誘發，保護心肌細胞免於 IRI 的傷害。

RIPC 是缺血性制約（ischemic conditioning）的一種，其作法是於遠端組織施行一連串短暫而重複的缺血、再灌流步驟，觸發某一特定器官或血管床，使其達到適應並耐受隨之而來的缺血性傷害。RIPC 在動物實驗上可觀察到保護重要器官的效益，但臨床試驗方面卻難以獲得一致的共識。

IRI 有著複雜的生理病理機制，牽涉到細胞膜離子輸送的損害、細胞內鈣離子的失控、活性氧物種和促發炎激素的產生。這些事件終將觸發 MPTP 的開啓，造成細胞死亡和組織壞死。IHT 雖可降低大腦及心臟因 IRI 所帶來的傷害，然而高血脂症、糖尿病和高齡是否會干擾、降低其療效，值得關注。另一方面，高血脂症、糖尿病和高齡確實會干擾、降低 RIPC 的效能，其中又以老化效應為最，畢竟高齡本身就是心血管/腦血管疾病的獨立危險因子。