血糖篇：高胰島素血症與心臟肥大

台大退休張國柱

任何因素所引起的高胰島素血症（hyperinsulinemia），都有可能誘發心臟肥大（cardiac hypertrophy），傷害心臟舒張功能，進而導致收縮功能的異常。

引發高胰島素血症的原因很多，其中一個有趣的連結就是糖尿病與大饑荒的關係。人類經歷糧食極度匱乏的時代，具有所謂「節儉基因」的人能夠在攝取少量食物之後分泌大量的胰島素，促使葡萄糖在流失之前能夠將它轉化成肝醣，儲存於肝臟和肌肉中，以便提供能量給予饑餓的個體，維持生命。因此擁有「節儉基因」的人能夠安然渡過大饑荒而存活。有趣的是大饑荒並無法讓「節儉基因」產生突變，卻可改變「節儉基因」表現的能力，而這種能力是可以遺傳給下一代。當子代擺脱食物匱乏而生活在糧食豐沛的環境，依然維持著高分泌量的胰島素，導致胰島素阻抗（insulin resistance）和第二型糖尿病。

要了解高胰島素血症如何誘發心臟肥大，就必須先談談胰島素的作用原理。胰島素跟細胞膜上的胰島素受體（insulin receptor）結合，能夠啓動兩條獨立的訊息傳遞路徑：（1）IRS-1/PI3K/AKT 與（2）Ras/Raf/MAPK。

就 IRS-1/PI3K/AKT 路徑而言，在骨骼肌 此路徑及其隨後之效應器（effectors）能夠促使葡萄糖轉運子4（glucose transporter 4，GLUT4）從細胞質轉置細胞膜，以利細胞攝入葡萄糖。在血管內皮細胞 此路徑能夠活化 eNOS，產生 NO，造成血管平滑肌舒張，降低血管阻力。

就 Ras/Raf/MAPK 路徑而言，在血管內皮細胞 此路徑及其隨後之效應器能夠調控內皮素1（endothelin 1，ET-1）的釋出。ET-1 是強烈的血管收縮劑，能夠造成血管平滑肌收縮，增加血管阻力。此路徑亦能夠調控細胞的生長（growth）和有𢇁分裂（mitogenesis）。

介紹了胰島素的作用機制後，讓我們審視一下胰島素的增加如何造成心肌細胞的肥大。當代償性的胰島素增加時，除了活化 IRS-1/PI3K/AKT 路徑外，亦可增強交感神經的活性，進一步促增 AKT 的活化。過度活化的 AKT 可增加 mTOR 的活性，促進蛋白質的生成而造成心臟肥大。此外過度活化的 AKT 可負廻饋地抑制 IRS-1，降低 IRS-1/PI3K/AKT 路徑的活性，使得高胰島素血症能夠增強活化交感神經及 Ras/Raf/MAPK 路徑。

由此可知高胰島素血症/胰島素阻抗可降低 NO、增加 ET-1，造成內皮細胞功能的異常。MAPK 活性的增加亦可增加血管壁的厚度，造成左心室同心重塑（concentric remodeling）。異常的內皮細胞功能和血管壁的增厚可導致動脈粥樣硬化（atherosclerosis），造成缺血/缺氧，導致左心室舒張功能的異常。此外高胰島素血症/胰島素阻抗所造成 MAPK 活性和交感神經張力的增加，都可導致左心室同心重塑和心室肥大，傷害左心室的舒張功能。

既然高胰島素血症/胰島素阻抗對心臟有如此大的傷害，那麼該如何以非藥物的方式來降低高胰島素血症/胰島素阻抗的傷害呢？答案是：規律的有氧運動是很好的選擇，因為運動能夠增加胰島素的靈敏度，降低胰島素從胰島 β 細胞所分泌的濃度，降低高胰島素血症/胰島素阻抗/第二型糖尿病的機率。