老化外篇：非藥物之抗衰老療法

台大張國柱


衰老細胞（senescent cells）的累積是老化相關慢性疾病和老年症候群的主要趨動者。臨床前的研究觀察所得：清除衰老細胞能夠為身體帶來益處，並且似乎沒有長期的負面後果。因此學界和業界都致力於研發消除衰老細胞的新藥和策略，期待將其良效應用於人類的健康領域。


抗衰老療法（senotherapeutics）可概括地分為兩類：（1）抗衰老藥（senolytics），主要是清除衰老細胞（附註 一）。（2）衰老調節劑（senomorphics)，主要是阻斷衰老細胞所導致的傷害（附註 二）。這些藥劑可抑制來自衰老細胞的促發炎路徑，並降低累積在組織中衰老細胞所帶來的傷害。這些抗衰老的分子機制中，令人感到興趣的是 PI3K/Akt/mTOR 訊息傳遞路徑。


生理狀況下，PI3K/Akt/mTOR 路徑受到胰島素、生長激素和細胞激素等刺激所引起的反應，在葡萄糖代謝、巨分子生物合成和氧化還原平衡方面扮演關鍵性的調控者，主要目的是在維持系統的代謝恆定和維護各個細胞的生長與代謝。然而不正常的開或關（on/off switch）將導致此路徑持續性地活化，引發細胞的病變而導致難纏的疾病，例如阿滋海默病（附註 三）和癌症（附註 四）。


有趣的是槲皮素（quercetin）和漆黃素（fisetin）能夠抑制 PI3K/Akt/mTOR 訊息路徑，減少衰老細胞的累積和降低衰老細胞所導致的傷害。Quercetin 和 fisetin 在路徑上可作用於多個標的分子，包括 PI3K。Quercetin 的使用，目前進入 phase 2 臨床試驗者有慢性腎病和骨骼健康，而 phase 1/2 者有阿滋海默病；fisetin 的臨床試驗，進行 phase 1/2 的有膝關節炎和 phase 2 的骨骼健康。


由於臨床試驗尚未完成，quercetin 和 fisetin 目前並非正式的臨床用藥，僅是以健康食品的面貌呈現於巿場。Quercetin 和 fisetin 是天然存在於植物中的類黃酮（flavonoids）。富含 quercetin 的蔬果有蘋果、藍莓、葡萄、柑橘和綠茶；富含 fisetin 的蔬果則有草莓、蘋果、葡萄、奇異果和洋蔥。因此本人僅僅推薦來自這些天然植物（而非健康食品）的 quercetin 和 fisetin，期待這些蔬果對清除衰老細胞和降低其所導致的傷害，有所助益。


此外文獻指出，規律的運動可以對抗造成細胞衰老的各式刺激，包括 DNA 損壞、粒線體失能、氧化壓力和發炎，防止衰老細胞的累積和強化衰老細胞的清除，達到降低老化相關疾病的風險，例如心血管疾病、阿滋海默病、中風、癌病、糖尿病、骨質疏鬆症和肌少症。


附註

（一）抗衰老藥（senolytics）

衰老細胞對治療藥物的敏感度具多元性。抗衰老藥的攻擊點包括：（1）抑制 tyrosine kinase (TK)，可啓動某些型態衰老細胞的死亡，（2）抑制 BCL-2 family，可透過粒線體調控機制誘發細胞凋亡，（3）抑制 HSP90/histone deacetylases (HDAC)，可促進衰老細胞凋亡，（4）裂解 forkhead box protein O4 (FOXO4)-p53 complex，可釋放 p53，誘發細胞凋亡，和（5）GAL-prodrugs 經由 senescence-associated-β-galactosidase (SA-β-gal) 處置後，可誘導攻擊衰老細胞，（6）有趣的是抑制 PI3K/Akt/mTOR 訊息路徑的 quercetin 和 fisetin，可增加實驗鼠的壽命。


（二）衰老調節劑（senomorphics）

絕大多數是透過調控 SASP 以降低衰老細胞所造成的不良影響。Rapamycin 可直接抑制 mTOR 而增加實驗鼠的壽命；rapamycin 亦可降低 SASP 的生成，為生命帶來益處。Nuclear factor-κB (NF-κB) 是 SASP 的關鍵性成分；抑制 NF-κB 的活性可降低細胞促發炎反應。此外 HSP90 的抑制可調控 SASP 的生成，JAK/STAT 抑制劑和 IL-6、IL-1、TNF 阻斷劑也具有相似的成效。這些分子說明了來自衰老細胞的促發炎路徑可被抑制劑所衰減，繼而降低衰老細胞累積在組織所帶來的傷害。


（三）阿滋海默病與腦神經異常活化的 PI3K/Akt/mTOR 路徑

阿滋海默病患者腦部神經細胞有著異常活化的 PI3K/Akt/mTOR 路徑。過度活化的 PI3K/Akt/mTOR 路徑能夠促進 Aβ 的生成，並降低 Aβ 的清除率。Aβ 可與胰島素競爭胰島素受體，隨之誘發此路徑持續性的活化，進一步促進 Aβ 的生成。這種正向迴饋效應將導致生成過量的 Aβ，並堆積在腦神經細胞，與阿滋海默病患者腦神經所伴隨的胰島素阻抗有關。此外 mTOR 亦可增加 τ 蛋白的轉譯，促使 τ 蛋白過度磷酸化而導致神經纖維纏結。與 Aβ 相比，τ 蛋白過度磷酸化被認為與突觸的喪失、認知功能的衰退更具相關性。


（四）PI3K/Akt/mTOR 路徑在癌細胞形成常態性的活化

腫瘤抑制基因的突變使得 PI3K/Akt/mTOR 訊息傳遞路徑在癌細胞形成常態性的活化事件，誘發大量 HIF-1α（缺氧誘導因子-1α）的生成。HIF-1α 可促進細胞膜上 Glut-1（葡萄糖轉運子-1）的表現、增加 LDH-A（乳糖脱氫酶-A）和 PDK-1（丙酮酸脱氫酶溵酶-1）的活性，導致癌細胞擁有嗜糖的特性，並且能夠生存於缺氧、酸化以及大量自由基的微環境。缺氧、活性氧物種以及酸化能夠抑制受損 DNA 的修䕶。此外 HIF-1α 亦與血管生成（angiogenesis)、發炎有很強烈的相關性。


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