老化外篇：衰老與老化

台大張國柱

衰老（senescence）與老化（aging）是兩個不同的觀念，不可混為一談、且不可交替使用。

細胞衰老（cellular senescence）指的是穩定的細胞週期受到抑制，使得增殖細胞（proliferating cells）抗拒生長激素的刺激而導致生長停滯；老化則是生理功能隨時間的推移而逐漸下降的過程。衰老可發生在生命的任一時期，包括胚胎發生期（embryogenesis）。衰老細胞的數量隨著年齡增長而累積增加，是老化的主要印記。

老化的過程，端粒受損、表觀遺傳失調、DNA 受損和粒線體失能，都是誘發衰老的首要趨動者。回應這些刺激的衰老包括：（1）端粒長度縮短（telomere shortening）所誘發的衰老，也就是複製衰老，（2）DNA 受損所誘發的衰老，主要是由活性氧物種所啓動，（3）腫瘤基因 Ras 活化所誘發的衰老。這些衰老最終透過 DNA 受損響應（DNA damage response，DDR）造成 p53 的磷酸化，使得細胞週期停滯而導致細胞凋亡（apoptosis）。

除了 DDR 持續活化外，衰老的特徵亦包括形態學和代謝功能的改變、染色質的改組、基因表現的改變和促發炎顯性（pro-inflammatory phenotype）的形成，也就是衰老相關分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）。

SASP 是由細胞溵素（cytokines）、趨化因子（chemokines）、生長因子（growth factors）和蛋白酶（proteases）等生化分子所組成的高度複雜混合物，其精確組成隨細胞、組織和衰老所誘發的刺激而有著很大的差異。

衰老細胞雖然停止分裂，但依然保有一段時間的代謝活性。衰老的生物角色很複雜，具有防護/致病的雙重作用。衰老可為胚胎發育、傷口癒合和腫瘤抑制帶來好處；但是腫瘤發展、慢性發炎和幹細胞耗盡（stem cell exhaustion）卻也是衰老帶來的壞處。至於衰老是扮演防護或致病的角色，主要取決於其生理背景。

衰老可藉由抑制細胞的複製或促使細胞凋亡而扮演重要的抗腫瘤角色。SASP 可募集免疫細胞至衰老細胞處，促進衰老細胞的清除，猶如腫瘤抑制因子。然而 SASP 亦可釋放血管新生、胞外基質重塑和上皮細胞間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）等作用的因子，促進腫瘤的發展與進程，猶如致癌因子。

舉例來說，某些抗癌藥物所誘發的衰老，能夠抑制細胞的複製而達到抗癌的療效。然而病人在化療過程所累積的衰老細胞可對 DNA 造成傷害而產生不必要的副作用，特別是疲憊和虛弱。更甚的是衰老細胞可藉由 SASP 組成成分的釋放，造成癌症的復發和轉移。因此針對衰老細胞的專一標耙治療，也就是抗衰老藥（senolytics）的使用可幫助癌患避開復發的風險和降低不良的副作用。

由於衰老具有防護/致病的雙重生物角色，無差別攻擊衰老細胞，不切實際。因此探究衰老的分子機制以便發展具選擇性的抗衰老藥物，極為重要。目前已知抗衰老的分子機制有：抑制標的分子如 TK、PI3K、HSP90、HDAC 和解離 p53-FOXO4 複合體。此外被 SA-ß-gal（senescence-associated-ß-galactosidase）所處理的藥物亦能夠選擇性地清除衰老細胞。

衰老在促使受損細胞避開惡性轉變機制的同時，衰老亦可啓動許多與老化相關的病症，例如細胞癌化、組織退化、慢性發炎和代謝、心血管疾病。正常鼠類的研究顯示：選擇性地清除衰老細胞能夠降低發炎、強化免疫功能，藉此延緩老化相關疾病的進程，達到健康的維護和壽命的延長。因此抗衰老藥物的研發，刻不容緩。