發炎篇：自律神經系統與免疫發炎反應

台大張國柱

自律神經系統在免疫發炎反應調節方面扮演重要角色，特別是迷走神經所介導的抗發炎反應。

自律神經系統主要分為兩大部分：交感神經系統和副交感神經系統。交感神經和副交感神經通常是以拮抗的方式運作（註一），共同維持人體心血管功能、呼吸頻率、體溫調節、消化活動、腺體分泌等基本生理功能的平衡，在維護個體健康和疾病發展方面扮演關鍵角色。

發炎反應是個體面對感染、組織損傷或其他刺激時的一種保護性免疫反應，其目的主要是在消除有害刺激並修復組織。免疫反應過程中巨噬細胞、肥大細胞釋放各種促發炎物質，包括細胞溵素（cytokines）、趨化因子（chemokines）、前列腺素（prostaglandin）和組織胺（histamine）等，引起血管擴張、血管通透性增加，導致紅、腫、熱、痛等典型的發炎症狀。

自律神經系統的抗發炎反應可透過迷走神經所介導的膽鹼性抗發炎路徑（cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP）（註二）來達成。CAP 可精細調控免疫細胞的功能和發炎反應的強度，防止過度發炎和組織損傷，必要時亦可促進適當的免疫防禦。

此外，迷走神經的刺激亦可激活下視丘-腦下垂體-腎上腺軸（HPA），最終導致腎上腺釋放皮質醇和腎上腺素。皮質醇可下調 核轉錄因子κB（NF-κB）促發炎路徑並增強抗發炎蛋白，而腎上腺素則通過 β2-腎上腺素受體（β2-AR）降低炎症。

交感神經系統在發炎反應的調節中扮演著複雜且看似矛盾的角色，其影響取決於多種因素，包括發炎的階段（急性或慢性）、受累組織的型態以及所涉及的免疫細胞類型。在急性發炎反應的早期階段，交感神經通常表現出抗發炎作用（註三）。然而，在慢性發炎狀態下，交感神經的作用可能發生轉變，表現出促發炎特性（註四）。

除了上述自律神經系統可調控發炎反應之外，發炎狀態亦能顯著影響自律神經系統的功能，形成一個完整的反饋調節迴路（feedback regulatory loop）。這種神經-免疫反饋迴路的紊亂與多種疾病相關，包括自體免疫性疾病、心血管疾病、代謝症候群和神經精神疾病等。由此可知，自律神經系統與免疫發炎反應之間的關係是一個複雜且雙向的交互過程。

多種發炎相關疾病都伴有不同程度的自律神經功能障礙。在自體免疫性疾病（如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡）中，患者經常表現出心率變異性（heart rate variability，HRV，註五）降低、血壓調節異常等自律神經功能紊亂的症狀。這些自律神經功能障礙不僅是疾病的併發症，還可能反過來加劇發炎過程，形成惡性循環。

代謝性疾病（如第二型糖尿病、肥胖症）方面，慢性低度發炎與自律神經功能障礙密切相關。這種自律神經功能紊亂可能通過減弱迷走神經的抗發炎作用，進一步加劇慢性發炎狀態。

心血管疾病也與發炎和自律神經功能障礙相關。發炎可能損害心臟自律神經支配和感壓反射（baroreflex）功能，導致心率變異性降低和交感神經過度活化，這些變化與心血管事件風險增加相關。

因此改善自律神經失調，降低發炎傷害，維護個體健康有其必要性。通過建立規律作息、調整飲食習慣、進行適度運動、管理壓力情緒以及優化生活環境，能有效緩解自律神經失調的症狀。此外定期安排戶外活動，多多接近大自然，如休閒旅遊、森林浴、郊遊等，讓身心在自然環境中得到舒緩和放鬆，有助於提高迷走神經活性、降低交感神經興奮性，穩定交感迷走平𧗽（sympathovagal balance），達到降低自律神經功能障礙所介導的發炎相關疾病風險。

註一

交感神經釋放正腎上腺素（norepinephrine，NE），導致心率加快、支氣管擴張、瞳孔放大、肌肉除外的血管收縮以及消化系統活動減緩等生理變化，是身體面臨壓力或「戰鬥或逃跑（fight or flight）」狀態時之應對。副交感神經則在身體處於「放鬆與休閒」狀態時占主導地位，使用乙醯膽鹼（acetylcholine，ACh）作為神經傳遞物質，其作用包括降低心率、促進消化系統活動與縮小瞳孔等。

註二

膽鹼性抗發炎途徑的抑制效應主要是通過 α7煙鹼型乙醯膽鹼受體（α7 nicotinic acetylcholine receptors，α7nAChR）介導。這一路徑被稱為「迷走神經抗發炎反射路徑」或「炎症反射路徑」。

當周邊組織發生感染或損傷時，局部產生的炎症介質（如TNF-α、IL-1β和IL-6等）會刺激迷走神經的傳入纖維。這些信號傳入中樞神經系統後，經過複雜的整合和處理，最終激活迷走神經的傳出纖維。傳出迷走神經釋放的主要神經介質是乙醯膽鹼（ACh），它可以與脾臟和其他免疫細胞中的 α7nAChR 結合，抑制 核𨍭錄因子κB（NF-κB）的活化，降低巨噬細胞、單核細胞和其他免疫細胞的促發炎活性。此外，α7nAChR 的激活還可以誘導 JAK2-STAT3 訊息路徑，進一步抑制促發炎細胞激素的產生。

註三

急性發炎反應的早期階段，交感神經釋放的正腎上腺素或腎上腺所分泌的腎上腺素通過結合免疫細胞上的 β2-腎上腺素受體（β2-AR），抑制促發炎細胞激素（包括TNF-α、IL-1β和IL-6等）的產生。這種抑制作用主要通過增加細胞內環磷酸腺苷（cAMP）水平，進而抑制 NF-κB 等促發炎轉錄因子的活性來實現。

此外，交感神經活動還可以促進某些抗發炎細胞激素（如IL-10）的產生，並通過影響免疫細胞的遷移和粘附來限制免疫細胞進入發炎部位。這些機制共同構成了交感神經系統的急性抗發炎效應。

註四

長期交感神經活化可能導致免疫細胞上 β2-AR 的下調和去敏感化，從而減弱兒茶酚胺（如腎上腺、正腎上腺）的抗發炎作用。同時，免疫細胞上的 α-腎上腺素受體（α-AR）可能上調，而 α-AR 的激活通常與促發炎效應相關。

註五

心率變異性（HRV）被定義為心跳間時間間隔的自律神經系統變化。心率測量的是一分鐘內心臟跳動的次數，而 HRV 則測量這些心跳之間的時間變化。這種變化並非隨機，而是反映了交感神經和副交感神經之間的動態平衡。

副交感神經主要透過迷走神經對心臟產生影響，導致心率下降。在放鬆或休閒過程中，副交感神經活動占主導地位，導致 HRV 的增加。相反地，交感神經在壓力或戰鬥或逃跑期間激活，增加心率並通常降低 HRV。

有趣的是隨著年齡增長，HRV 通常呈現下降趨勢，這與自律神經系統功能變化和心血管系統老化相關，增加了慢性健康狀況的風險。然而，生活方式和疾病狀態也扮演著重要角色，不健康的習慣和各種疾病可能加劇 HRV 下降。