血脂篇：膽固醇與癌病變

台大退休張國柱

前些時候一位醫學院長者傳來一段影片，希望聽聽我的意見。該影片的最大主軸是「血液膽固醇的濃度與罹癌率成反比關係，換句話說就是膽固醇愈低，罹癌率愈高，反之亦然。」該論點確實顛覆我對膽固醇和癌症關係的認知，因此不吐不快。

衆所皆知，人體的膽固醇百分之八十是由肝臟和小腸所生成，僅有百分之二十是由飲食攝入。然而癌細胞也有生成膽固醇的能力，並且能夠快速地從血液中攝入膽固醇，供其增殖、成長之用。

對正常細胞而言，當攝入高膽固醇食物而增加血中膽固醇濃度時，肝細胞能夠啓動負廻饋機制（negative feedback mechanism），其作用是抑制 HMG-CoA 還原酶（reductase）以及 LDL 受體（LDL receptor，LDLR）的活性，降低膽固醇的生成和 LDL 的可用率（availability），反之亦然。

然而癌細胞有著異於正常細胞的膽固醇代謝途徑。對癌細胞而言，廻饋機制的失能促進了膽固醇的生物合成，並上調了 LDLR 的活性。此外癌細胞能夠進行膽固醇的酯化反應，形成更穩定的膽固醇酯（cholesterol esters），儲存於細胞內以備癌細胞行快速分裂之需，此作用與膽固醇的可用率無關。

此時必須釐清的是「病患血液膽固醇的下降到底是導致癌病的因或是癌病所造成的果？」今以大腸直腸癌為例，簡論之。

臨床報告指出，病患被診斷大腸癌之前，血中膽固醇的濃度已經降低了。但有趣的是，大腸腫瘤組織比正常大腸組織呈現了高程度的 LDLR，而高表現的 LDLR 所扮演促使癌細胞從血中攝入膽固醇以支持癌細胞快速分裂的角色，可能是導致大腸癌患者血中膽固醇含量下降的原因。此外利用外科手術治癒的病例，經 12 個月的追蹤調查後顯示，患者血液中膽固醇的濃度逐漸回升。因此大腸癌病患血中膽固醇濃度的下降，不太可能是導致大腸癌的因，倒可能是大腸癌所造成的果。

另一方面，某些研究提及血液高膽固醇濃度可獨立地降低大腸癌的風險，然而更多的團隊卻指出：所增加的血液膽固醇無法對抗大腸癌的發生與進展，相反地，它有增加致癌的風險。

由於癌細胞膽固醇代謝的改變被視為癌症的標誌之一，因此針對以膽固醇代謝為標的，結合改進的化學療法，可提供癌病治療的另一種選項，期待有著較佳的成效。以膽固醇代謝為標的的藥物包括 HMG-CoA 還原酶抑制劑，也就是他汀類藥物（statin），或是膽固醇攝取的抑制劑。雖然在心血管疾病的治療有著顯著的成效，但是 statin 的抗癌角色，遭到質疑。少數的報告提及 statin 在癌病治療方面有著負面的效果，但就整體而言，甚多的研究顯示，在大腸癌、乳癌、肺癌、肝癌、攝護腺癌、卵巢癌、胃癌、血癌、胰臟癌的治療，statin 都呈現正面的成效。

臨床和流行病學的研究指出，飲食所增加的膽固醇能夠提高乳癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、大腸直腸癌⋯⋯等等的風險，然而對膽固醇和癌病變之間分子機制、訊息路徑的理解，依然缺乏，因此有必要深入探討，以便提供較佳的癌病管理。