心臟篇：心臟能量之代謝：糖尿心臟 vs 正常心臟

台大張國柱

葡萄糖和脂肪酸是心肌細胞產生 ATP 的主要能源。一分子的脂肪酸所生成的 ATP 比一分子的葡萄糖高出甚多；但是產生一分子的 ATP，葡萄糖所需的氧卻比脂肪酸少很多，也就是說葡萄糖生成 ATP 的效率比脂肪酸高出許多。心肌細胞 ATP 之消耗可分為：（1）靜止狀態下約有 2/3 的 ATP 為 myosin ATPase 所裂解，提供心臟收縮作功（systolic work）之用，以便將血液由心室壓送至動脈系統，（2）其餘 1/3 的 ATP 則是心臟收縮結束之後，提供肌漿質網（sarcoplasmic reticulum）上之鈣離子泵浦，回收細胞質中的鈣離子之用，使得心臟能夠舒張舒緩（diastolic relaxation），以利心室填血之進行。

葡萄糖之代謝 vs 脂肪酸之代謝

葡萄糖在胰島素的作用下，透過葡萄糖轉運蛋白（glucose transporters）進入細胞質進行糖解作用，產生丙酮酸（pyruvate）。丙酮酸進入粒線體後，在基質中經丙酮酸脫氫酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）的作用，生成乙醯輔酶 A（acetyl-CoA），爾後進行氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）產生 ATP。

長鏈脂肪酸在細胞質形成醯基輔酶 A（acyl-CoA）。Acyl-CoA 無法直接進入粒線體，必須在肉鹼（carnitine）存在的情況下，透過粒線體外膜上之 CPT-I（carnitine-palmitoyl-transferase-I）的作用，方可進入粒線體進行 β-氧化作用，生成 acetyl-CoA，爾後進行氧化磷酸化產生 ATP。

氧化磷酸化有兩個必要的過程：（1）三羧酸循環（tricarboxylic acid cycle，TCA cycle），亦稱檸檬酸循環（citric acid cycle）。（2）電子傳遞鏈（electron transport chain），亦稱呼吸鏈（respiratory chain）。無論是葡萄糖或是脂肪酸所生成之 acetyl-CoA 經轉化為檸檬酸後，進入檸檬酸循環產生呼吸鏈所需的電子。電子在粒線體內膜上之複合體 I~IV（complex I~IV）依序傳遞，最後促使磷酸根與 ADP 結合而生成 ATP。（附註說明）

糖尿心臟之能量代謝 vs 正常心臟之能量代謝

脂肪酸在粒線體內進行 β-氧化作用，產生 acetyl-CoA。若 acetyl-CoA/CoA 之比值增加，那麼丙酮酸脫氫酶激酶（PDH kinase）就會被活化，進而抑制 PDH 的活性，降低葡萄糖的使用率。但當 carnitine 充足時，carnitine 進入粒線體後與 acetyl-CoA 作用，形成乙醯肉鹼（acetylcarnitine）以降低 acetyl-CoA/CoA 之比值，升高葡萄糖之使用率。此外被送回細胞質之 acetylcarnitine 可與二氧化碳合成丙二醯輔酶 A（malonyl-CoA），進一步抑制 CPT-I 的活性，降低脂肪酸的使用率。葡萄糖代謝與脂肪酸代謝之間的互動關係使得正常心臟能源的使用比為：60-90% 的脂肪酸與 10-40% 的葡萄糖。然而糖尿病患因高血糖的緣故，使得糖尿心臟對能源的使用偏向高的脂肪酸而降低葡萄糖的使用率，這一結果可導致脂肪中毒（lipotoxicity）並促進活性氧物種（reactive oxygen species，ROS）的累積，造成心肌耗氧量的增加和 ATP 產能的下降，最終導致心肌病變與心衰竭。

結語

臨床研究顯示：糖尿心臟降低了葡萄糖的使用率、並傾向使用更多的脂肪酸。此外糖尿心臟亦伴隨 carnitine 的下降。這些心臟能源代謝的改變可以是糖尿病造成心臟缺氧、導致心肌作功效率不佳的重要因素。因此在治療方面，重要的目標之一就是改善糖尿心臟葡萄糖的使用率以減輕心肌缺氧和左心室失能的現象。治療策略有二：（1）外增 carnitine 以降低游離脂肪酸的使用，（2）使用 CPT-I 阻斷劑以抑制粒線體對游離脂肪酸的攝取。至於何者為優，端視藥物對心臟功能、結構之影響，如心室肥大之副作用。

附註說明

葡萄糖之代謝

葡萄糖在胰島素的作用下，透過葡萄糖轉運蛋白（glucose transporters）進入細胞質進行糖解作用，產生丙酮酸（pyruvate）。丙酮酸進入粒線體後，在基質中經丙酮酸脫氫酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）的作用，生成乙醯輔酶 A（acetyl-CoA），爾後便進行氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）產生 ATP。氧化磷酸化有兩個必要的過程：（1）三羧酸循環（tricarboxylic acid cycle，TCA cycle），亦稱檸檬酸循環（citric acid cycle），（2）電子傳遞鏈（electron transport chain），亦稱呼吸鏈（respiratory chain）。Acetyl-CoA 經轉化為檸檬酸後進入檸檬酸循環，產生呼吸鏈所需的電子。粒線體內膜上有四個複合體（complex I~IV）可接受電子，並將電子依序傳遞。電子在這四個複合體傳遞的過程中，氫離子被泵出膜外，升高膜內、膜外氫離子濃度梯度而產生膜電位，並在第四個複合體將二分之一個氧分子與兩個氫離子結合，形成一分子的水。最後膜外氫離子在 ATP 生成酶的作用下，經由 F0-F1 ATPase 複合體進入膜內，促使磷酸根與 ADP 結合而生成 ATP。

脂肪酸之代謝

長鏈脂肪酸在細胞質經由硫激酶（thiokinase）之作用，形成醯基輔酶 A（acyl-CoA）。Acyl-CoA 無法直接進入粒線體，必須在肉鹼（carnitine）存在的情況下，方可進入粒線體。其機制如下：（1）粒線體外膜存有 CPT-I（carnitine-palmitoyl-transferase-I）。Acyl-CoA 與 carnitine 在 CPT-I 的作用下，形成醯基-肉鹼（acyl-carnitine）。（2）Acyl-carnitine 經由粒線體內膜、外膜之間的 CAT（carnitine-acylcarnitine translocase）運送，進入粒線體內膜。（3）粒線體內膜存有 CPT-II。Acyl-carnitine 與 CoA 在 CPT-II 的作用下，再度形成 acyl-CoA，而 carnitine 則經由 CAT 運回細胞質。至此進入粒線體之 acyl-CoA 便可進行 β-氧化作用，產生 acetyl-CoA，爾後進行氧化磷酸化，產生 ATP。