癌病變：腫瘤微環境的物理特性與抗癌藥物療效（簡要版）

張國柱

實體腫瘤（solid tumor）是個非常複雜的組織，內含癌細胞以及纖維母細胞、免疫細胞和炎症細胞⋯⋯等等各式各樣的基質細胞（stromal cells）。此外瀰漫整個腫瘤的胞外基質（extracellular matrix，ECM）則是支撐腫瘤基本架構與完整性的重要組成。腫瘤不受約束的成長過程，次細胞、細胞和組織在腫瘤內部及邊界所衍生的物理性質便是腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）的物性。

TME 的物性包括：高血管滲透性、高實體應力（solid stress）/血管壓縮力、高 ECM 密度，以及由這些物性所導致的高組織間隙壓（interstitial fluid pressure，IFP）和腫瘤低灌流（hypoperfusion）。

實體腫瘤含有異常、高滲透性且錯踪複雜的血管網絡，使得血漿從血管滲出而流入組織間隙，卻無法經由失能的淋巴系統移除，導致滲液累積在腫瘤組織間隙。此外密集的 ECM 阻礙了組織間隙液從腫瘤滲入週邊的正常組織，因此累積在組織間隙的液體將增加腫瘤內之血管外靜水壓，也就是 IFP。

腫瘤實體應力（附註一）與血漿的滲出所伴隨的流體應力（附註二）對血管的壓縮，降低了腫瘤血管內的血流。此外血漿的流失增加了血管內紅血球的濃度，導致血液黏滯度（blood viscosity）的增加而阻礙血液的流動，造成腫瘤低灌流的特性。

高 IFP 及低灌流是阻礙抗癌藥物經由血管系統或組織間隙送達標的腫瘤，造成藥物阻性（drug resistance）的主因。因此藉由腫瘤血管及微環境的正常化，降低流體壓、實體應力所造成的抗藥屏障，改善藥物傳遞，可為抗癌藥物的療效帶來更好的效果。

臨床研究顯示：

（1）阻斷 VEGF-A 的 Bevacizumab（Avastin）和抑制三種 VEGFR 的 Cediranib，除了可降低血管新生，亦可正常化腫瘤血管，增加腫瘤灌流和氧量。有趣的是持續性的運動能夠限制 VEGF 的生體利用率和抑制内皮細胞的增殖，增加腫瘤灌流與血管的成熟發育，改善藥物運送和化療響應。

（2）用於治療高血壓的 ARBs 和 ACEIs 能夠降低膠原蛋白、組織透明質酸（hyaluronan，HA）和基質母纖維，緩解腫瘤應力。腫瘤力學的緩解可降低上皮細胞間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和自噬（autophagy），抑制免疫脱逃、提升免疫療法之效力。

然而運用這些策略以強化藥物送達原發性腫瘤（primary tumor）所帶來改善抗癌療效的方法，是否可以延伸到轉移性腫瘤（metastatic tumor），依然有待進一步的觀察與驗證。

附註（一）

腫瘤實體應力來自於細胞浸潤（cell infiltration）、細胞增殖、基質沉積（matrix deposition）、細胞收縮（cell contraction）和異常的生長型態。對絕大多數的正常組織而言，實體應力非常小，幾近於零。但對腫瘤而言，實體應力卻是大到足以影響腫瘤的生物特性。

實體應力可直接壓縮癌細胞和基質細胞、間接壓縮血管和淋巴管，影響腫瘤生物學。直接壓縮癌細胞可改變特定基因的表現，增加癌細胞的侵襲和轉移的潛能，亦可降低癌細胞的增殖率和誘發細胞凋亡。壓縮纖維母細胞可造成它們的變形而轉變為癌相關纖維母細胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs），製造更多的基質而導致腫瘤硬度的增加。證據顯示 CAFs 亦有調控癌細胞侵襲週邊正常組織的能力。除了這些直接效應之外，實體應力間接壓縮血管和淋巴管可造成 IFP 的增加，降低腫瘤灌流，產生缺氧和酸化的 TME，有利於腫瘤的進展（tumor progression）。

附註（二）

流體應力可有正向應力（normal stress）和剪應力（shear stress）。正向應力來自於流體的等向性應力（isotropic stress），也就是流體壓（fluid pressure）；剪應力則來自於組織間隙液之低流速的黏滯層流（viscouslaminar flow），由腫瘤間隙之壓力梯度所驅動。

流體正向應力可壓縮腫瘤內部的血管和淋巴管；而流體剪應力則可影響癌細胞和基質細胞的生物特性，活化纖維母細胞、調控血管新生和淋巴管新生、誘發基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases ，MMPs ）和細胞活動力（cell motility）、促進癌細胞的遷移和侵襲。纖維母細胞的活化能夠改變 ECM 架構，增加腫瘤實體應力和硬度。此外 IFP 梯度所產生的流體流（fluid flow）亦可誘發細胞週期的停滯、上調 TGF-β 的表現、活化 YAP/TAZ 下游的訊息路徑，有助於惡性腫瘤的發展。