癌病變：腫瘤力學應力與免疫脱逃

張國柱

實體腫瘤（solid tumor）有兩種力學應力（mechanical stresses）可以造成癌細胞的免疫脱逃（immune evasion），一是實體應力（solid stress），一是流體剪應力（fluid shear stress）。（附註說明）

首先談談癌細胞免疫脱逃的基本觀念。不管是基因突變或是環境因素導致細胞癌變，癌細胞的主要組織相容複合體-1（major histocompatibility complex, MHC-1）與 T 細胞受體（T cell receptor，TCR）結合，可使 T 細胞釋放促發炎溵素 IFN-γ，藉此上調癌細胞 PD-L1 的表現。癌細胞的 PD-L1 與 T 細胞的 PD-1 結合，可造成 T 細胞喪失摧毀癌細胞的能力，使癌細胞得以逃脱免疫系統的毒殺。PD-1 是一種抑制性免疫檢查點蛋白（immune checkpoint protein），因此 PD-1 或 PD-L1 抑制劑可恢復 T 細胞殂殺癌細胞的能力，提供癌病治療的另一項選擇。

其次談談力學應力如何造成癌細胞的免疫脱逃。簡單的說，流體剪應力和實體應力具有上調上皮細胞間質轉化（epithelial–mesenchymal transition，EMT）和自噬（autophagy）的能力，可直接/間接強化癌細胞免疫脱逃的機制。

對腫瘤而言，實體應力（壓縮/伸展）可塌陷腫瘤內的血管，造成缺氧；亦可作用在癌細胞，經由間質轉化和侵襲路徑的活化，誘發 EMT 和自噬。實體應力所活化的其他路徑（如 VEGF）可增強 PD-1 的表現，並募集調節性 T 細胞（Tregs）和骨髓分離抑制性細胞（MDSCs），抑制 T 細胞的免疫效應。另一方面，癌細胞經流體剪應力的作用，透過 MDSCs 的募集和 PD-L1 的上調，直接強化免疫脱逃。流體剪應力亦可促使細胞骨骼（cytoskeleton）再配置和自噬小體的形成，誘發 EMT 和自噬機制的活化。

EMT 可經由各種不同的機制，調控癌細胞的免疫脱逃。EMT 抑制了細胞毒殺性淋巴球（CTL）所激活的死亡受體路徑（death receptor pathway），並可增加 PD-L1 的表現，促進癌細胞的免疫脱逃。此外 EMT 亦可透過 MHC-1 和顆粒溶解酶 B（granzyme B）的降解，達到免疫脱逃。自噬則可經由 pSTAT3 的上調和 PD-L1 的表現，造成癌細胞的免疫脱逃。

因此藉由正常化腫瘤血管系統、減輕腫瘤應力，可為癌病治療帶來新的改善機會。臨床研究顯示：阻斷 VEGF-A 的 bevacizumab 和抑制三種 VEGFR 的 cediranib，除了可降低血管新生，亦可正常化腫瘤血管，增加腫瘤灌流和血氧量。有趣的是持續性的運動能夠限制 VEGF 的生體利用率和抑制内皮細胞的增殖，增加腫瘤灌流與血管的成熟發育。此外用於治療高血壓的 ARBs 和 ACEIs 能夠降低膠原蛋白、組織透明質酸（hyaluronan，HA）、和基質母纖維，緩解腫瘤應力。腫瘤應力的緩解可降低 EMT 和自噬，抑制免疫脱逃、增強免疫療法之效力。

附註說明

1. PD-1，programmed cell death protein-1（程式性細胞死亡蛋白-1）；PD-L1，Programmed cell death-ligand 1（細胞程式死亡-配體1）

2. 實體應力主要來自細胞浸潤、細胞增殖、基質沉積和細胞收縮。實體應力可壓縮癌細胞，改變特定基因的表現，增加癌細胞的侵襲和轉移的潛能。它亦可壓縮纖維母細胞，並將之轉變成癌相關纖維母細胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs），製造更多的胞外基質（extracellular matrix，ECM），導致腫瘤硬度的增加。

3. 實體腫瘤具有異常的血管系統。易漏且被壓縮的血管和失能的淋巴管，導致滲液留置於腫瘤內，形成組織間隙流體壓（interstitial fluid pressure，IFP）。腫瘤內有高且均勻的 IFP，而腫瘤邊緣則有低的 IFP，造成間隙壓梯度。IFP 梯度可驅動間隙流（interstitial flow），產生流體剪應力，活化纖維母胞並改變 ECM 架構，增加腫瘤實體應力和硬度。