癌病變：PI3K/AKT/mTOR 路徑在癌症中的角色與致癌機轉

張國柱

PI3K/AKT/mTOR 路徑是人體細胞內最重要的訊號傳導路徑之一。在正常生理情況下，它負責調節細胞生長、存活與代謝；但在惡性腫瘤中，這條路徑往往處於「過度活化」狀態，成為癌病進展的核心驅動者。

當生長因子或激素（如 IGF-1、EGF、PDGF ⋯⋯）與受體 RTK 結合後會啟動此路徑：活化的 RTK 能夠活化 PI3K（PIK3CA/p85 的組成），並將膜上的磷脂 PIP2 磷酸化為 PIP3，進而招募並活化 AKT。活化的 AKT 能夠磷酸化多種下游蛋白，其中包含 mTOR 蛋白（一種整合下游訊號以促進細胞生長的激酶）。該路徑的異常活化常由基因改變所引起，例如 PIK3CA 突變、PTEN 抑癌基因缺失、AKT1 突變或 TSC1/TSC2 突變等，與多種癌症有關。

在乳癌、肺癌和大腸癌中，PI3K/AKT/mTOR 路徑的失調被認為是重要的致癌推手，因為這個路徑能夠促進癌細胞的增殖、存活、侵襲轉移並影響腫瘤代謝與治療的抗藥性（請見附錄說明）。以下將簡要說明此路徑在乳癌、肺癌和大腸癌中所扮演的角色。

PI3K/AKT/mTOR 路徑功能與乳癌致癌機制

PI3K/AKT/mTOR 路徑在乳癌中特別重要，常因基因突變而過度活化。最突出的例子是 PIK3CA 基因突變，在乳癌中（特別是荷爾蒙受體陽性類型中）非常常見。在乳癌檢測中，荷爾蒙受體常指雌激素受體（ER, estrogen receptor）、黃體素/孕激素受體（PR, progesterone receptor）。此外 HER2（human epidermal growth factor receptor 2）常和 ER/PR 一起被提及，但 HER2 並不是荷爾蒙受體，而是生長因子受體（ERBB2）。

研究顯示，約 30–40% 的 ER 陽性乳癌患者帶有 PIK3CA 突變。PIK3CA 突變通常是乳癌早期即出現的事件，可在原位癌階段就被偵測到。這些突變增強了 PI3K 的激酶活性，產生過多的 PIP₃，導致 AKT/mTOR 下游訊號持續活化，促進腫瘤細胞增殖、生存並抵抗凋亡。另一方面，抑癌基因 PTEN 在部分乳癌（尤其是三陰性乳癌）中功能喪失，同樣會解除對 PI3K 路徑的抑制作用，造成路徑過度活躍。PI3K/AKT 路徑還可與 ER 途徑產生交互作用，是乳癌內分泌治療抗藥性的主要機制之一。

總的來說，PI3K/AKT/mTOR 路徑在乳癌中透過基因突變或受體路徑活化而持續激活，驅動腫瘤生長及治療抗性，是乳癌治療重要的標的之一 。

PI3K/AKT/mTOR 路徑功能與肺癌致癌機制

在肺癌，特別是非小細胞肺癌（NSCLC）中，PI3K/AKT/mTOR 路徑同樣呈現異常活化的現象，但直接 PIK3CA 基因突變的發生率僅約 2–5%，較乳癌低很多。在許多肺癌病例中，該路徑經常是由上游受體激酶（RTK）的過度活躍所啟動。另有一部分肺腺癌帶有 PTEN 缺失或 AKT 基因擴增，導致 PI3K/AKT 路徑下游的持續信號傳遞。值得注意的是，在 KRAS 基因突變的肺腺癌中，約 20–30% 伴隨 STK11（又稱 LKB1）基因功能缺失。STK11 為調控細胞代謝的抑癌基因，其缺失會導致 AMPK 活性下降、mTORC1 過度活化 。KRAS 突變與 STK11 缺失的組合產生強烈的協同作用，會使腫瘤細胞代謝重編程，並呈現極具侵襲性的表現型。由於 STK11 缺失無法抑制 mTOR，導致下游 HIF-1α 等致癌因子上調以及 GLUT1 葡萄糖轉運蛋白過度表現，加速腫瘤生長與對治療的耐受性。

綜合而言，肺癌中 PI3K/AKT/mTOR 路徑的高活性常見於 RTK 訊號過強（如 EGFR 途徑）、關鍵基因突變（如 PIK3CA、KRAS）或 抑癌基因缺失（如 PTEN、STK11）。這種高活性的路徑能夠驅動腫瘤細胞增生、促進上皮-間質轉化（EMT）和轉移。因此，該路徑也是肺癌潛在的重要治療靶點之一 。

PI3K/AKT/mTOR 路徑功能與大腸癌致癌機制

在大腸癌（包括結腸癌與直腸癌）中，PI3K/AKT/mTOR 訊號傳導路徑同樣扮演推動腫瘤發展的重要角色。PIK3CA 基因突變在大腸癌中相當常見，發生率約為 15–20%。PIK3CA 突變常與其他致癌基因並存，例如 APC 基因突變（驅動 Wnt 路徑）、KRAS/NRAS 突變或 BRAF 突變等，在大腸癌的多步致癌過程中扮演協同作用的角色。特別地，RAS 突變可通過並行的 MAPK 路徑促進腫瘤，而 PIK3CA 突變則加強 PI3K/AKT 路徑，兩者常同時存在以驅動大腸癌惡性進展。此外，PTEN 在部分大腸癌（尤其微衛星不穩定型）中可能失活，進一步解除對 PI3K 訊號的抑制，增強 AKT/mTOR 下游效應。PI3K/AKT/mTOR 路徑的過度活化不僅促進大腸癌細胞增殖和存活，還被發現與腫瘤侵襲轉移有關，因該路徑能透過影響細胞骨架與黏附，促進 EMT 與肝轉移。臨床上，PI3K 路徑的異常被認為會降低大腸癌對某些治療的反應，例如 PIK3CA 突變常與抗 EGFR 單株抗體治療效果較差有關，顯示此路徑的活化可介導治療抗性。

總的來說，在大腸癌中 PI3K/AKT/mTOR 路徑藉由基因突變與訊號網絡交互作用，促進腫瘤惡化並影響治療反應，成為近年來研發標靶治療的重要方向之一。

PI3K/AKT/mTOR 路徑抑制劑及其作用機轉

針對 PI3K/AKT/mTOR 路徑的高度活化，科學家開發了多種抑制劑來干擾該訊號傳導，以期抑制腫瘤生長。這些藥物可分為作用於不同節點的類別，包括 PI3K 抑制劑、AKT 抑制劑和 mTOR 抑制劑等；另有一些同時抑制多個節點的藥物（如雙重 PI3K/mTOR 抑制劑）。

在乳癌領域針對 PI3K/AKT/mTOR 路徑的治療已取得重大進展，特別是對於攜帶 PIK3CA 突變或相關訊號改變的患者，路徑抑制劑可帶來明顯的臨床效益。

在肺癌中尚無 PI3K/AKT/mTOR 路徑抑制劑的正式適應症。主要挑戰在於：肺癌的致癌驅動常多樣且路徑冗餘（如同時存在 RAS-MAPK 路徑的活化），單一抑制此通路不足以產生持久效果；此外患者經常吸菸或共病較多，對藥物毒性耐受較差。

在大腸癌中 PI3K/AKT/mTOR 路徑是重要但單獨抑制效果有限的靶點，需要與其他療法結合或選擇特定亞組患者，才能實現較佳的治療效益。

由上可知，藥物治療是複雜且多層次的。為了克服這些問題，目前許多研究著重於：一是聯合治療策略，同步打擊腫瘤細胞可能利用的替代路徑，以杜絕後路；二是開發更精準的藥物或劑型，使藥物更深入腫瘤作用且減少對正常組織干擾；三是尋找生物標記以預測哪些患者最可能從特定抑制劑獲益，或及早偵測耐藥跡象並調整治療。

結語

PI3K/AKT/mTOR 路徑在乳癌、肺癌與大腸癌中同時扮演致癌驅動者與治療抗藥性的角色。針對此路徑的高度活化，科學家已從上游的 PI3K、關鍵節點的 AKT 到下游的 mTOR，研發各層級的抑制劑來干擾該訊號傳導，以期抑制腫瘤生長。在乳癌研究中已累積明確的治療與臨床定位；肺癌與大腸癌則凸顯此路徑在抗藥性克服、合併治療與預測性生物標記的潛力。隨著對 PI3K/AKT/mTOR 路徑在不同腫瘤中作用的深入了解，期待未來能延長藥物效應並減少副作用（例如高血糖、皮疹、腹瀉等與代謝、黏膜皮膚相關之不良反應）與耐藥性的發生，進一步提升患者的存活與生活品質。

附錄說明

PI3K/AKT/mTOR 訊號途徑的異常活化常由基因突變所引起，在惡性腫瘤中扮演四大關鍵角色：

（一）驅動不受控的細胞增殖與生長：正常細胞中，此路徑受到嚴格調控。但在癌細胞，透過基因突變（如 PIK3CA 突變）或抑癌基因失能（如 PTEN 缺失），此路徑的過度活化將導致：（1）mTOR 加速蛋白質合成，讓細胞體積快速增大並進行分裂；（2）細胞週期縮短，使癌細胞避開檢查點，實現不受約束的增生。

（二）抑制細胞凋亡：惡性腫瘤的一大特徵就是「對抗死亡」。該路徑透過 AKT 磷酸化多種促凋亡蛋白（如 Bad、Caspase-9），使其失去活性。這意味著即便癌細胞 DNA 受損或受到藥物攻擊，依然能夠逃避自殺機制，繼續存活。

（三）促進血管生成與轉移：此路徑能夠：（1）上調血管內皮生長因子（VEGF），誘導腫瘤周邊新生血管，提供腫瘤血液與養份；（2）促進上皮-間質轉化 (EMT)，使得癌細胞獲得遷移能力，脫離原發部位，進入血液循環並發生遠端轉移。

（四）調控代謝重塑（瓦氏效應）：癌細胞偏好使用糖酵解作用（glycolysis）獲取能量，即使在氧氣充足的環境下，也比正常的有氧糖酵解優先，這種現象稱為「瓦氏效應（Warburg effect）」。瓦氏效應能夠迅速提供癌細胞快速生長所需的能量與合成 DNA、RNA、蛋白質等生物分子所需的原料。PI3K/AKT 路徑能夠顯著提高癌細胞對葡萄糖的攝取量，並改變代謝途徑，支持腫瘤在缺氧、酸化與低營養的惡劣環境中生存。