心臟腫瘤篇：心臟腫瘤學的生物學基礎

張國柱

心血管疾病（CVD）與癌症是發病率和死亡率最高的兩大非傳染性疾病。傳統上這兩類疾病被視為獨立的病症，但臨床資料指出，癌症患者日後罹患心血管疾病的概率增加，而心血管病患罹患癌症的風險也高於一般族群。此外流行病學數據亦顯示心血管疾病與癌症患者的重疊族群正在增加，這說明了心血管疾病與癌症之間存在著複雜且緊密的雙向關係，不僅僅是簡單的共存，而是一種動態的「雙向」共病關係。以下將從幾個方面說明可能的共病機制：

1. 慢性發炎與免疫失能

慢性發炎（chronic inflammation），被視為連結心血管疾病與癌症的關鍵機轉之一。

長期的全身性慢性發炎會對心臟與血管以及組織細胞造成持續性的損傷，增加這兩類疾病發生的風險。在心血管方面，慢性發炎驅動了動脈粥樣硬化的發展，發炎細胞浸潤血管內膜並分泌多種細胞激素，導致內皮功能受損、粥樣瘤（atheroma）形成以及斑塊不穩定，進而提高血栓和心血管事件風險。在腫瘤方面，慢性發炎狀態同樣扮演促進者的角色：腫瘤微環境中的發炎細胞及其分泌的細胞激素（如 IL-6、IL-1β、TNF-α 等）不僅刺激癌細胞增殖、生存和轉移，還能削弱宿主免疫系統對腫瘤的監控，助長癌細胞逃避免疫細胞的清除。

慢性發炎往往伴隨免疫反應持續活化，導致免疫失調和組織損傷；另一方面，腫瘤可塑造免疫抑制的微環境，削弱免疫監視功能，使得罹患嚴重心血管疾病的患者可能出現免疫功能改變，對癌症的抵禦能力降低。此外，有研究指出心肌梗塞或心衰竭後受損的心臟會釋放一些炎性介質與外泌體，內含諸如 IL-6 和 TNF-α 等因子，這些外泌體可促進遠端組織的腫瘤生長與轉移。總之，慢性發炎狀態及免疫系統的失能在心血管疾病與癌症之間形成一個動態的聯繫，持續性的低度發炎環境使得兩者相互促進。

2. 代謝失調與內分泌因素

代謝失調（metabolic dysregulation）也是心血管疾病與癌症共享的重要致病基礎之一，其中又以胰島素阻抗及脂肪代謝異常最為突出。

胰島素阻抗可導致第二型糖尿病及高胰島素血症，後者會刺激細胞生長和分裂，加速動脈硬化，也提供腫瘤細胞生長所需的代謝優勢。肥胖相關的代謝改變（如慢性炎症、脂肪組織內分泌的細胞激素）同時升高心血管疾病與多種癌症的風險。另一方面，脂質代謝異常（例如高膽固醇血症、脂肪酸代謝障礙）對這兩類疾病均有深遠的影響。高血脂會加速粥樣硬化形成，誘發心血管事件。同時，癌細胞為滿足快速增殖的需求，常重新編程其脂肪酸代謝路徑，以獲取大量能量和構建細胞膜的原料。當體內出現慢性高脂肪酸供應時，腫瘤細胞得以利用過多的脂肪酸促進自身的增殖、侵襲與轉移。研究也發現，含 omega-6 不飽和脂肪酸的代謝產物可以影響免疫反應並加劇發炎，使癌症進一步惡化。此外，代謝綜合相關的內分泌環境（如 IGF-1 升高）亦被認為在兩疾病中具有促進作用：IGF-1 能促進平滑肌增生和動脈硬化，也能刺激腫瘤細胞生長。綜上所述，胰島素阻抗、糖脂代謝紊亂等代謝失調可透過多重途徑同時推動心血管病變和癌病變 。

3. 共享的生活型態危險因子

心血管疾病與癌症共享多項生活型態相關的危險因子，長期暴露於這些因子會提高這兩種疾病的發病率。

抽菸是最明顯的例子，吸菸不僅是冠心病、中風等心血管疾病的主要成因，也是肺癌、口腔癌、膀胱癌等眾多癌症的重要致癌因素。不健康的飲食（例如高鹽高脂飲食、缺乏蔬果纖維）與缺乏運動會導致肥胖、高血壓、糖尿病和血脂異常，從而增加動脈粥樣硬化和心臟衰竭風險，同時這些代謝問題也被證實和結腸直腸癌、乳癌等的發生有所關聯。肥胖本身就是一個獨立的危險因子，與心臟病和許多癌症（如子宮內膜癌、乳癌、肝癌）都有強烈的相關性。酗酒則會導致心肌病變和高血壓，也會增加肝癌、食道癌等風險。年齡老化也是不可避免的危險因素，隨著年齡增長，心血管系統與免疫監視功能逐漸退化，罹患動脈硬化和腫瘤的機率都明顯上升。此外，社會經濟因素（社會決定因子）例如貧困、壓力等也在這兩類疾病中扮演一定的角色。總而言之，許多生活型態因素同時影響心血管與癌症這兩類疾病，這說明了預防方面應採取綜合策略，改變生活習慣可同時降低這兩種疾病的風險。

4. 分子標的與訊息傳遞通路

在分子層面上，許多關鍵訊息傳遞路徑與分子同時參與心血管疾病與癌症的致病機制，以下僅就血管內皮生長因子（VEGF）和 PI3K/AKT/mTOR 路徑說明之：

• VEGF 是在組織缺氧或發炎時由細胞分泌的生長因子，主要功能是刺激新生血管的形成。在癌症中，VEGF 是腫瘤血管生成的關鍵分子，腫瘤可透過 VEGF 誘導血管新生來獲取養分。一些腫瘤會表現高水平的 VEGF 以促進自身生長。相對於此，在心血管系統中，VEGF 對維持微血管網路及組織灌流很重要。抗 VEGF 治療的藥物（如 bevacizumab）因抑制了這一途徑，常導致癌病患者出現高血壓、左心功能不全甚至心衰竭的現象。此外，動脈粥樣硬化斑塊內部亦會出現新生血管，VEGF 參與其中，這些微血管增加斑塊出血和破裂的風險，成為心血管事件的隱患。
• PI3K/AKT/mTOR 這條經典的細胞存活及增殖路徑在癌症與心血管疾病中均扮演重要角色。PI3K/AKT 訊號上調是眾多癌細胞生長的驅動力，促進細胞攝取營養、增殖並抑制凋亡。而在心血管系統中，PI3K/AKT/mTOR 參與調控心肌肥大、心肌細胞存活以及血管內皮細胞的功能。例如，mTOR 控制細胞的生長與代謝，亦可調節免疫細胞功能。mTOR 過度活化與動脈粥樣硬化及心衰竭的發展有關；相反地，在臨床上應用 mTOR 抑制劑（如 rapamycin）可以減少動脈粥樣硬化斑塊，對某些心血管疾病有益處，同時 mTOR 抑制劑亦被用於抑制某些癌細胞的生長。因此，PI3K/AKT/mTOR 路徑的紊亂是另一個可能解釋心血管疾病與癌症共病的分子機制。

其他如克隆性造血（指造血幹細胞出現體細胞突變後形成的克隆，在提升心血管疾病風險的同時也可能導致血液癌症）、腸道微生物失調（腸道菌群組成改變可同時影響代謝和免疫，連帶影響心臟及腫瘤健康）、細胞老化（老化的細胞分泌發炎因子，加劇動脈硬化並促進腫瘤生成）等議題，近年也逐漸受到重視。這些分子與路徑的交叉作用，使我們對心血管疾病與癌症共病的理解更加全面。

結語

心血管疾病與癌病變之間的共病機制是一個複雜且多面向的領域，涉及共享的流行病學趨勢、共同的風險因子以及錯綜複雜的病理生理途徑。這些風險因子包括年齡、吸菸、糖尿病、肥胖、高血壓、飲食不良、缺乏運動以及環境暴露等，此外，相似的病理生理途徑（例如慢性發炎、氧化壓力、細胞衰老、血管新生、細胞凋亡、代謝重編程、基因變異和關鍵細胞訊號傳導途徑的失調）也使得某些患者同時罹患這兩種疾病的情況較一般人更加常見。這些機制構成了連接心臟與腫瘤生物學的橋樑，共同構成了心臟腫瘤學（cardio-oncology）的生物學基礎。