腎臟篇：藥物對腎小管－腎絲球回饋機制之調控

張國柱

腎小管－腎絲球回饋（tubuloglomerular feedback, TGF）為腎臟一種非常重要的自我調節機制，主要功能是依據腎小管溶質（氯化鈉，NaCl）傳遞量的變化，即時調控腎絲球過濾率（glomerular filtration rate, GFR），以維持腎絲球內血流動力的穩定。此機制整合於腎小球旁器（juxtaglomerular apparatus），其中包含致密斑細胞、入球小動脈平滑肌細胞以及分泌腎素（renin）的顆粒細胞。位於遠端小管靠近腎小球側的致密斑，具有高度專一的化學感測功能，能偵測管腔內 NaCl 的濃度變化，並反映上游腎絲球的過濾狀態。

TGF 負回饋機制是腎臟自我調節的核心生理基礎

當 GFR 上升時，較多的 NaCl 抵達致密斑，透過 Na⁺-K⁺-2Cl⁻ 共轉運蛋白（NKCC2）的活化，使得細胞內 Cl⁻ 濃度增加，進而促進 ATP 釋放。細胞外 ATP 隨後被代謝為腺苷（adenosine），並作用於入球小動脈平滑肌細胞之 A1 受體，誘發血管收縮以降低腎絲球毛細血管靜水壓與過濾率，形成典型的負回饋調控系統。

然而當 GFR 降低導致 NaCl 傳遞量下降時，致密斑腺苷訊號減弱，同時增加一氧化氮（NO）與前列腺素 E₂（PGE₂）的生成，導致入球小動脈舒張。此外，在低 NaCl 傳遞狀態下，腎素的釋放促使腎素－血管張力素－醛固酮系統（renin–angiotensin–aldosterone system, RAAS）活化，進一步透過血管張力素 II（angiotensin II）選擇性地造成出球小動脈收縮。入球小動脈舒張結合出球小動脈收縮，提升了腎絲球內壓並部分恢復過濾功能。此一過程顯示 TGF 為一高度整合的調節系統，維持腎臟血流動力恆定並防止腎絲球負荷過度。

TGF 亦為慢性腎臟病病理進展的重要關鍵節點

TGF 負回饋機制失調與多種腎臟疾病密切相關。於糖尿病腎病變早期，近曲小管對鈉與葡萄糖再吸收增強，使得到達致密斑的 NaCl 減少，導致入球小動脈不適當的持續舒張與腎絲球的高過濾狀態，進而促進腎絲球壓升高與結構損傷。相反地，恢復正常 TGF 訊號可降低腎絲球內壓並減緩腎功能惡化。因此，TGF 回饋機制透過整合致密斑感測、局部血管張力調節及腎素系統活化，形成一套精密的負回饋網絡，在維持腎絲球血流動力的穩定與防止長期高過濾壓的傷害，扮演核心的關鍵角色。

藥物對 TGF 回饋機制之調控

SGLT2 抑制劑（SGLT2i）

在糖尿病狀態下，近曲小管中 SGLT2（sodium–glucose cotransporter 2）活性上調，致使葡萄糖與鈉的再吸收顯著增加，導致到達致密斑的 NaCl 負荷減少，進而削弱 TGF 訊號並促使入球小動脈持續擴張。此種不適當的血流動力學反應造成腎絲球內壓升高與持續性高過濾，是糖尿病腎病變早期的重要致病機制之一。

SGLT2i 對腎臟之保護作用，部分源於其對 TGF 回饋機制的恢復效應。SGLT2i 透過降低近曲小管鈉與葡萄糖再吸收，增加遠端腎小管 NaCl 傳遞，重新活化致密斑所介導的腺苷訊號傳導，誘發入球小動脈收縮，從而降低腎絲球內壓。此作用常表現為治療初期可逆性 GFR 下降，隨後呈現長期穩定與慢性腎病進展的減緩。值得注意的是，此血流動力學效應屬於腎內局部機轉，並非單純由全身性血壓下降所造成。

ACE 抑制劑與血管張力素受體阻斷劑

ACE 抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEIs）與血管張力素受體阻斷劑（angiotensin II receptor blockers，ARBs）主要是透過調節出球小動脈張力而影響 TGF。於生理狀態下，當致密斑偵測到 NaCl 傳遞下降時，會促進腎素釋放並活化 RAAS 系統，使得血管張力素 II 選擇性地收縮出球小動脈，以維持腎絲球過濾壓力。

ACEIs 與 ARBs 抑制此補償性收縮，使出球小動脈擴張並降低腎絲球內壓。雖然此效應可能導致短期 GFR 下降，但長期而言可減少腎絲球高壓與蛋白尿，具有明確腎保護效果。重要的是，ACEIs/ARBs 與 SGLT2i 是作用於 TGF 軸線的不同節點，前者主要調節出球小動脈，而後者主要影響入球小動脈。兩者合併使用之效力便是 SGLT2i 收縮入球小動脈、ACEIs/ARBs 舒張出球小動脈，以恢復正常 TGF 訊號、穩定腎絲球內血流動力，協同減緩慢性腎病之進展。

非類固醇抗發炎藥物（NSAIDs）

NSAIDs 透過抑制環氧化酶（cyclooxygenase）而降低前列腺素生成，進而干擾 TGF 調控。前列腺素，尤其是 PGE₂，在低 NaCl 傳遞狀態下具有重要的生理功能，可拮抗腺苷誘導的血管收縮並促進腎素釋放。NSAIDs 抑制此保護性機制後，將削弱入球小動脈的適應性舒張反應，致使腎血流下降並增加急性腎損傷風險。

NSAIDs 效應在血容量不足、心衰竭或既有慢性腎臟病患者中特別顯著，顯示完整的 TGF 訊號對維持腎臟血流動力穩定至關重要。

結語

整體而言，這些藥物對 TGF 的調控具有明確的血流動力學差異。SGLT2i 透過增強致密斑 NaCl 感測而恢復入球小動脈調節功能；ACEIs 與 ARBs 則透過抑制血管張力素 II 訊號降低出球小動脈張力；相反地，NSAIDs 抑制前列腺素生成，破壞 TGF 的保護性調節機制。理解這些差異有助於建立藥物合併治療的生理學基礎，亦可解釋 SGLT2i 與 RAAS 阻斷劑之協同腎保護效果，以及 NSAIDs 相關腎毒性的風險來源。