血糖篇：Metformin 與 SGLT2 抑制劑透過 AMPK 路徑調控心腎軸及抗衰老之比較

張國柱

Metformin 源於傳統藥草法國紫丁香（Galega officinalis），SGLT2 抑制劑（SGLT2i）則源於對排糖機制的研究，它們在分子機制上皆與 AMPK 存有深度的相關。AMPK 是能量感應的分子基石與藥理活化路徑。AMPK 的活化被認為是維持細胞內穩態的核心，透過調節合成代謝與分解代謝的平衡，啟動了一系列對抗氧化應激、炎症反應及細胞衰老的保護程序。本文簡述 Metformin 與 SGLT2i 利用 AMPK 路徑，保護心腎功能及延緩生物衰老機制的異同。

Metformin 的粒線體抑制與能量壓力誘導

Metformin 主要是透過抑制粒線體電子傳遞鏈中的複合物 I（Complex I），進而降低氧化磷酸化的效率，導致 ATP 產能下降。伴隨發生的是 AMP/ATP 比值上升，直接激活了 AMPK。此外，Metformin 還能透過 LKB1 依賴性機制增強 AMPK 的磷酸化。活化的 AMPK 進而抑制了合成代謝的核心 mTORC1，這對蛋白質合成的調節與自噬作用的啟動具有決定性影響 。

SGLT2i 的系統性「偽飢餓（模擬熱量限制）」機制

與 Metformin 直接作用於粒線體不同，SGLT2i 活化 AMPK 的路徑更具系統性。儘管心肌細胞並不直接表達 SGLT2 通道，但 SGLT2i 透過抑制腎臟近端小管的葡萄糖重吸收，每日造成約 70 克的葡萄糖排泄，這相當於約 280 kcal 的熱量流失。這種持續的能量流失誘導了一種「偽飢餓」狀態，系統性地提升了機體對能量傳感器的敏感度。研究觀察到 SGLT2i 能顯著上調 AMPK 以及 SIRT1（一種依賴 NAD+ 的去乙醯化酶。這兩者的協同作用促進了 PGC-1α 的活化，進而增強粒線體的生物發生（Biogenesis）與脂肪酸氧化效率 。

心腎軸保護機制

Metformin 的保護作用體現在減輕糖毒性與改善微循環。

• 透過 AMPK 的活化，Metformin 能增加內皮型一氧化氮合成酶（eNOS）的活性，減少活性氧物種（ROS）對血管內皮的損害，從而維持血管舒張功能 。
• 在糖尿病腎病模型中，Metformin 被證實能透過 AMPK 路徑抑制 podocyte（足細胞）的凋亡，並藉由抑制 SHIP2 蛋白來恢復 Akt 的活性，這對於維持腎小球濾過屏障的完整性至關重要 。
• 長期臨床數據（如 UKPDS 試驗）顯示，Metformin 可降低 33% 的心肌梗塞風險，並在慢性腎病 3 期患者中減少 33% 的 ESRD 進展風險 。

SGLT2i 的核心優勢在於其對腎臟血液動力學的直接重塑作用。

• 在糖尿病狀態下，近端腎小管因高度重吸收葡萄糖與鈉離子，導致遠端緻密斑感應到的溶質減少，錯誤地啟動入球小動脈舒張，產生腎小球高濾過與高內壓。SGLT2i 阻斷此路徑，增加緻密斑的鈉輸送，恢復管球反饋（TGF）機制，導致入球小動脈收縮，有效降低球內壓並延緩腎功能的衰退 。
• SGLT2i 誘導的酮體生成（如 beta-羥基丁酸）為受損心肌提供了更高效的燃料。研究指出，酮體每消耗一分子氧產出的 ATP 比葡萄糖多 30%，這有效緩解了心衰竭時的能量代謝障礙，優化心肌能量效率。
• 透過活化 AMPK，SGLT2i 顯著抑制了 NF-κB p65 的活性及其對 NLRP3 炎性小體的抑制，從而減輕心肌與腎臟的炎症性纖維化 。

抗老化機制

Metformin 在抗老化領域的應用已從實驗室走向大規模臨床試驗。

• 一項具有里程碑意義的研究（TAME）試驗，旨在驗證 Metformin 是否能作為首個針對「老化本身」而非單一疾病的治療藥物 。其核心邏輯在於透過 AMPK-mTOR 軸恢復細胞的營養感應，減少衰老相關分泌表型（SASP）的產生 。
• 2025 年在針對雄性獼猴的研究中，長期服用 Metformin 能使大腦年齡平均縮減了 6 歲 。研究觀察到前額葉皮層厚度增加，並透過 Nrf2 路徑增強了神經元的抗氧化韌性，這為延緩人類大腦老化提供了有力證據 。
• Metformin 透過減少氧化應激和 DNA 損傷，幫助維持端粒長度與基因組的穩定性 。

SGLT2i 的抗老化潛力在於其能精確模擬熱量限制的效果，而不僅僅是信號上的模擬。

• 2023-2024 年的研究顯示，恆格列淨（Henagliflozin，SGLT2i 的一種）在 26 週內顯著增加了白細胞的端粒長度（90.5% 的用藥組出現端粒延長，而安慰劑組僅為 65.6%）。這項發現震驚了抗衰老領域，因為端粒長度通常被認為是不可逆縮短的生物標誌物。
• SGLT2i 通過降低系統性 IL-6 水平及抑制 NLRP3 炎性小體，有效對抗隨年齡增長的慢性低度炎症 。
• SGLT2i 被證實能恢復粒線體融合蛋白（如 Mfn2）的水平，這有助於修復隨老化而破碎化的粒線體網絡，維持細胞的能量供應能力 。

藥物的副作用

雖然 Metformin 與 SGLT2i 皆展現出強大的保護作用，但其副作用特徵迥異。Metformin 的主要問題在於胃腸道耐受性及維生素 B12 缺乏；而 SGLT2i 則需警惕生殖泌尿道感染及罕見的正常血糖性酮症酸中毒（Eu-DKA）。此外，SGLT2i 的使用下限已被修訂至 eGFR ≥ 20 mL/min/1.73 m^2，且一旦啟動可持續使用至透析；相比之下，Metformin 在 eGFR < 30 時必須停用，以防乳酸中毒風險 。

結語

Metformin 與 SGLT2i 透過 AMPK 路徑，在分子層面上形成了一種互補的保護網絡。Metformin 更像是一個「效率優化者」，透過微調粒線體功能與自噬路徑，提升細胞對內在壓力的應對能力，這在其卓越的抗老化（如 2025 獼猴研究）和代謝穩定作用中得到了印證 。

SGLT2i 則扮演了「環境重塑者」的角色，透過系統性的能量負平衡與血液動力學干預（如恢復管球反饋），從根本上減輕了心臟與腎臟的物理、化學負荷。其在端粒長度保護方面的革命性數據，預示著其在生物壽命干預領域將扮演更關鍵的角色 。

未來的焦點將集中於這兩類藥物在非糖尿病群體中如何透過精準的聯合用藥，針對心腎軸功能不全及細胞衰老，建立全方位的代謝干預屏障。