血糖篇： Metformin 在第二型糖尿病中的應用

張國柱

作用機制：肝臟、腸道與週邊組織的代謝途徑

Metformin（甲福明）透過多重路徑降低血糖，其中一個主要作用是在肝臟中抑制肝糖新生/糖質新生（gluconeogenesis）。同時，Metformin 也降低肝臟內丙酮酸與乳酸轉化為葡萄糖的進程，改善高血糖狀態。此外，小腸亦是 Metformin 作用的重要靶點。Metformin 在腸道中提高葡萄糖的攝入和無氧代謝，促進腸道將葡萄糖轉化為乳酸和乙酸。這些代謝產物經門脈進入肝臟，引發訊號級聯以抑制肝臟葡萄糖輸出，形成腸-肝串聯作用，增強整體降糖效果。

在分子層面上，Metformin 可抑制粒線體呼吸鏈的第一複合體（Complex I），引發細胞內能量不足，進而活化 AMPK。AMPK 是細胞的能量感應開關，被激活後會下調肝臟中糖質新生相關的酵素活性，減少肝臟葡萄糖產出並增強胰島素敏感性。總體而言，Metformin 在肝臟透過誘發肝細胞「能量危機」來抑制肝糖新生、在腸道強化葡萄糖分解利用、在外周組織（骨骼肌與脂肪組織）增強葡萄糖的攝取與利用等多重機轉，共同達成降低血糖的療效。值得注意的是，AMPK 的活化被認為是 Metformin 最關鍵的降糖機轉之一。

副作用：常見不適與罕見風險

Metformin 最常見的副作用是腸胃道不適，包括食慾降低、噁心、腹瀉、腸絞痛等症狀。最受關注的罕見但嚴重的副作用是乳酸中毒。為降低風險，最新指引建議：禁忌在 eGFR<30 mL/min/1.73m² 的嚴重腎功能不全（如慢性腎衰竭）或組織缺氧（如心衰、敗血症、休克）患者使用，在中度腎功能不全（eGFR 30–45）時需減量並慎用，以避免血中藥物累積。此外，長期使用 Metformin 可干擾小腸對維生素 B12 的吸收，造成維生素 B12 缺乏。因此，臨床上建議對長期服用者定期監測維生素 B12 水平，必要時補充。總體而言，Metformin 的安全性記錄良好，常見副作用多為劑量相關且可逆，嚴重不良事件在遵循禁忌症時相當罕見。值得一提的是，Metformin 不會直接促進胰島素分泌，因此不易引起低血糖，這也是其安全性的一大優點。

臨床研究：療效、安全性與潛在新用途

糖尿病控制療效：作為第二型糖尿病的一線口服用藥，Metformin 具穩定有效的降血糖能力，一般可降低糖化血色素（HbA1c）約 1–2 個百分點。它的療效在超重或肥胖的 T2DM 患者中尤為顯著，同時有助於輕度減重或至少體重中性。此外，對慢性腎病或高齡患者而言，在慎選劑量和嚴格監測下，Metformin 對這些族群依然具有保護作用。總的來說，現有證據證明 Metformin 在糖尿病控制的療效和安全性方面表現穩定，且大規模觀察研究顯示其長期使用與患者總生存率提高相關。

心血管保護效應： 除了降糖，Metformin 的心血管益處也受到矚目。使用 Metformin 的糖尿病患者，其動脈粥樣硬化進展速度較慢，心血管事件發生率可能較低，特別是在合併心臟衰竭的糖尿病患者中。此外，Metformin 不會造成體液滯留或心率加快等不良心臟作用，因此在心血管安全性上表現良好，亦可能對心衰患者帶來存活率提升的好處。基於這些證據，臨床指引持續將 Metformin 列為無心血管禁忌證患者的優先用藥，並在需要時與具心血管保護效應的新型藥物聯合使用，以進一步降低心血管風險。

抗老化與延緩衰老： 由於 Metformin 對細胞能量代謝路徑（如 AMPK-mTOR 路徑）的廣泛影響，近年來科研人員開始探索其在抗衰老方面的潛力。動物模型研究顯示，Metformin 可以模擬熱量限制效應，改善代謝健康並延長某些模式生物的壽命。流行病學研究也發現，使用 Metformin 的女性糖尿病患者甚至出現較高的所謂「例外長壽」比例。這些觀察引發了將 Metformin 作為潛在抗老化藥物的濃厚興趣。儘管目前證據主要來自觀察研究和動物試驗，且對於健康非糖尿病人群的實際抗老化效應仍存爭議，Metformin 做為平價且安全的老藥，在抗衰老領域的研究價值正被積極探索。

癌症預防與治療潛力： 數十項流行病學研究反覆報告，使用 Metformin 的糖尿病患者罹患多種癌症（包括結直腸癌、乳癌、胰臟癌等）的風險低於使用其他口服降糖藥者。這些發現提示 Metformin 可能具有廣譜的抗腫瘤作用，機制可能涉及降低胰島素和 IGF-1 水準、活化 AMPK 抑制 mTOR 路徑、以及直接對腫瘤細胞的代謝壓力等多方面。然而，一系列臨床試驗嘗試評估 Metformin 作為癌症治療或預防藥物的效果，截至目前結果多不盡理想。總的來說，Metformin 抗癌的證據目前呈現出「流行病學數據支持、臨床試驗未證實」的矛盾局面 。

臨床指引：Metformin 的使用建議與地位

美國糖尿病學會及歐洲糖尿病研究協會在 2022 年聯合共識中重申：「除非有禁忌，Metformin 應作為幾乎所有 T2DM 患者的初始首選口服降糖藥」。這項推薦基於 Metformin 確立的療效、安全性、廉價及經多年累積的心血管中性或有利資料。一旦開始 Metformin 治療，建議長期持續使用，只要患者可以耐受且無禁忌，就不應任意停藥。在血糖未達標時，指引傾向於在 Metformin 基礎上加用其他降糖藥，而非替換掉 Metformin。這意味著 Metformin 常作為聯合治療的基石藥物，與其他機制的降糖藥（如磺脲類、DPP-4 抑制劑、GLP-1 受體促效劑、SGLT2 抑制劑等）搭配，以達到個體化的血糖控制目標。

值得注意的是，過去對於 Metformin 在腎功能不全或心衰患者中的應用有所顧慮，但最新研究與指引已放寬限制：只要 eGFR ≥30 且密切監測，Metformin 在這些患者中是安全的。然而，對於極重度的腎功能下降（eGFR <30）或有活動性乳酸中毒危險因子者，Metformin 仍然禁忌。此外，臨床上 Metformin 的長期使用者應留意其維生素 B12 水平的變化，必要時必須加以補充。總結來說，目前臨床共識將 Metformin 視為 T2DM 治療的基石藥物，強調「生活型態調整 + Metformin」為起始治療的標準方案。