心臟篇：鈣誘發鈣釋放在心肌與骨骼肌生理機能之異同

張國柱

鈣誘發鈣釋放（calcium-induced calcium release, CICR）係指細胞質 Ca²⁺ 濃度升高後，進一步活化肌漿質網蘭尼鹼受體（RyR），使其釋放更多 Ca²⁺ 的正回饋機制。心肌與骨骼肌均利用肌漿質網 Ca²⁺ 釋放啟動肌絲收縮，且其蘭尼鹼受體皆具有 Ca²⁺ 調控能力；然而，CICR 在這兩類肌肉的正常興奮–收縮耦聯中具有截然不同的重要性。骨骼肌 CaV1.1 與 RyR1 具有較直接的力學性聯結，主要依靠電壓感受器與 RyR1 間的構形性耦聯；而心肌 CaV1.2 與 RyR2 之間則主要透過 Ca²⁺ 傳遞訊號，因此心肌收縮對細胞外 Ca²⁺ 內流具有較高的依賴性。 

一、共同的生理基礎

心肌與骨骼肌的收縮均由動作電位開始。電訊號沿肌膜及橫小管傳入細胞深部，促使肌漿質網釋放 Ca²⁺；Ca²⁺ 與 troponin C 結合後，使 tropomyosin 移離 actin 上 myosin 的結合位置，啟動耗用 ATP 的橫橋循環。舒張時，肌漿質網上的 Ca²⁺-ATPase（SERCA）將 Ca²⁺ 泵回肌漿質網，使細胞質 Ca²⁺ 濃度下降並終止肌絲活化。因此，這兩類肌肉皆以「膜興奮–Ca²⁺ 釋放–肌絲活化–Ca²⁺ 回收」為基本架構。

兩者均表現 L–型鈣通道及蘭尼鹼受體，但不同的是：心室肌以 CaV1.2 和 RyR2 為主，成年骨骼肌則以 CaV1.1 和 RyR1 為主。此差異決定了這兩類肌細胞鈣釋放的啟動方式及其肌絲的收縮模式。

二、心肌：CICR 是必要的訊號放大機制

心肌動作電位進入平台期後，橫小管膜上的 CaV1.2 開啟，使少量細胞外 Ca²⁺ 進入 CaV1.2 與 RyR2 之間的接合間隙。此「觸發鈣」直接提高 RyR2 周圍的局部 Ca²⁺ 濃度，使 RyR2 開啟並釋放大量肌漿質網 Ca²⁺，形成典型 CICR。Fabiato 的經典實驗證明，迅速增加肌漿質網外側 Ca²⁺ 即可觸發心肌肌漿質網釋放鈣，奠定 CICR 理論基礎。

心肌 CICR 具有高度增益（gain），但並非無限制正回饋。其終止涉及 CaV1.2 失活、RyR2 開啟機率下降、接合部肌漿質網局部 Ca²⁺ 耗減及 SERCA2a 對 Ca²⁺ 的回收。舒張時，大部分 Ca²⁺ 由 SERCA2a 送回肌漿質網，其餘主要經鈉–鈣交換器排出細胞。故細胞外 Ca²⁺ 內流不僅是觸發訊號，也必須與跨膜排鈣保持平衡。

三、骨骼肌：以去極化誘發鈣釋放為主

成年哺乳類骨骼肌的主要機制並非 CICR，而是去極化誘發鈣釋放（depolarization-induced calcium release, DICR）。動作電位使橫小管膜去極化後，CaV1.1 主要充當電壓感受器；其構形變化經三聯體接合複合體（Triad）傳至 RyR1，使 RyR1 開啟。電子顯微結構研究顯示，CaV1.1 與 RyR1 在三聯體內呈現高度規則的對位排列，構成雙向訊號傳遞的結構基礎。

因此，骨骼肌收縮通常不需要先由細胞外流入觸發性 Ca²⁺。CaV1.1 雖屬 L–型鈣通道，但其電壓感受功能與離子傳導功能可部分分離；即使 Ca²⁺ 內流很少，仍可藉構形耦聯活化 RyR1。惟長時間反覆收縮仍需跨膜 Ca²⁺ 進入，以補充肌漿質網儲鈣及維持細胞整體 Ca²⁺ 恆定，不能因此認為細胞外 Ca²⁺ 對骨骼肌毫無作用。

RyR1 本身確實可被 Ca²⁺ 直接活化；在剝除肌膜的肌纖維、分離肌漿質網、咖啡因刺激、低 Mg²⁺、發育中肌管或某些非哺乳類骨骼肌中，均可觀察到 CICR。然而，「具有 CICR 分子能力」不等同於「正常收縮依賴 CICR」。

2025 年研究建立 RyR1 鈣結合位置突變小鼠，選擇性抑制 RyR1 的 CICR 功能而保留 DICR。其興奮–收縮耦聯、離體肌力、活體運動表現及肌纖維類型皆無明顯異常，顯示 RyR1 介導的 CICR 對正常成年哺乳類骨骼肌收縮之貢獻極小。

四、主要異同比較

比較項目	心肌	成年哺乳類骨骼肌
主要 L–型鈣通道	CaV1.2	CaV1.1
主要蘭尼鹼受體	RyR2	RyR1
接合構造	二聯體	三聯體
肌漿質網釋鈣的主要觸發	Ca²⁺ 內流	CaV1.1 構形變化
主要耦聯機制	CICR	DICR
細胞外觸發鈣	正常收縮所必需	單次收縮通常非必需
CICR 的正常生理地位	核心放大機制	分子能力存在，但貢獻甚小
主要病理風險	鈣漏、後去極化及心律不整	惡性高熱、熱病及 RyR1 相關肌病

五、調控及病理生理意義

心肌必須隨每次搏動而調整輸出，故 CaV1.2 鈣流、RyR2 開啟、肌漿質網儲鈣及 SERCA2a 活性共同調節 CICR 增益。交感神經刺激可增加觸發鈣並藉磷酸化磷蛋白解除其對 SERCA2a 的抑制，使收縮增強且舒張加快。相反地，RyR2 於舒張期異常漏鈣可活化鈉–鈣交換器，形成瞬時內向電流及延遲後去極化（delayed afterdepolarization，DAD），增加心律不整風險。

骨骼肌的正常 DICR 則強調快速、可靠且相對不依賴細胞外 Ca²⁺ 的收縮。CICR 雖非主要生理機制，但當 RyR1 因遺傳變異、揮發性麻醉劑、咖啡因或高溫而過度敏感時，局部 Ca²⁺ 升高可進一步放大肌漿質網釋鈣，造成持續性收縮、ATP 大量消耗、產熱及細胞損傷。前述 2025 年研究亦發現，抑制 RyR1 的 CICR 可降低小鼠異氟醚誘發惡性高熱與嚴重熱中暑的易感性，說明 CICR 在骨骼肌可能具有「正常生理作用有限、病理放大作用顯著」的特徵。

結論

心肌與骨骼肌皆以 Ca²⁺ 連結電興奮與力學收縮，但 CICR 的地位並不相同。心肌依賴 CaV1.2 流入的觸發鈣活化 RyR2，故 CICR 是正常收縮不可或缺的核心機制；成年哺乳類骨骼肌則由 CaV1.1 構形變化直接調控 RyR1，以 DICR 為主。骨骼肌 RyR1 雖具 CICR 能力，其正常生理貢獻極小，卻可在 RyR1 過度活化時成為惡性高熱與熱病的重要病理放大機制。正確認識此差異，對理解肌肉生理、心律不整、心衰竭及 RYR1 相關疾病均具重要意義。