癌病變：腫瘤力學應力與免疫脱逃
張國柱 實體腫瘤（solid tumor）有兩種力學應力（mechanical stresses）可以造成癌細胞的免疫脱逃（immune evasion），一是實體應力（solid stress），一是流體剪應力（fluid shear stress）。（附註說明） 首先談談癌細胞免疫脱逃的基本觀念。不管是基因突變或是環境因素導致細胞癌變，癌細胞的主要組織相容複合體-1（major histocompatibility complex, MHC-1）與 T 細胞受體（T cell receptor，TCR）結合，可使 T 細胞釋放促發炎溵素 IFN-γ，藉此上調癌細胞 PD-L1 的表現。癌細胞的 PD-L1 與 T 細胞的 PD-1 結合，可造成 T 細胞喪失摧毀癌細胞的能力，使癌細胞得以逃脱免疫系統的毒殺。PD-1 是一種抑制性免疫檢查點蛋白（immune checkpoint protein），因此 PD-1 或 PD-L1 抑制劑可恢復 T 細胞殂殺癌細胞的能力，提供癌病治療的另一項選擇。 其次談談力學應力如何造成癌細胞的免疫脱逃。簡單的說，流體剪應力和實體應力具有上調上皮細胞間質轉化（epithelial–mesenchymal transition，EMT）和自噬（autophagy）的能力，可直接/間接強化癌細胞免疫脱逃的機制。 對腫瘤而言，實體應力（壓縮/伸展）可塌陷腫瘤內的血管，造成缺氧；亦可作用在癌細胞，經由間質轉化和侵襲路徑的活化，誘發 EMT 和自噬。實體應力所活化的其他路徑（如 VEGF）可增強 PD-1 的表現，並募集調節性 T 細胞（Tregs）和骨髓分離抑制性細胞（MDSCs），抑制 T 細胞的免疫效應。另一方面，癌細胞經流體剪應力的作用，透過 MDSCs 的募集和 PD-L1 的上調，直接強化免疫脱逃。流體剪應力亦可促使細胞骨骼（cytoskeleton）再配置和自噬小體的形成，誘發 EMT 和自噬機制的活化。 EMT 可經由各種不同的機制，調控癌細胞的免疫脱逃。EMT 抑制了細胞毒殺性淋巴球（CTL）所激活的死亡受體路徑（death receptor pathway），並可增加 PD-L1 的表現，促進癌細胞的免疫脱逃。此外 EMT 亦可透過 MHC-1 和顆粒溶解酶 B（granzyme B）的降解，達到免...