循環生理暨血行力學

張國柱 心血管疾病（ CVD ）與癌症是發病率和死亡率最高的兩大非傳染性疾病。傳統上這兩類疾病被視為獨立的病症，但臨床資料指出，癌症患者日後罹患心血管疾病的概率增加，而心血管病患罹患癌症的風險也高於一般族群。此外流行病學數據亦顯示心血管疾病與癌症患者的重疊族群正在增加，這說明了心血管疾病與癌症之間存在著複雜且緊密的雙向關係，不僅僅是簡單的共存，而是一種動態的「雙向」共病關係。以下將從幾個方面說明可能的共病機制： 1. 慢性發炎與免疫失能 慢性發炎（ chronic inflammation ），被視為連結心血管疾病與癌症的關鍵機轉之一。 長期的全身性慢性發炎會對心臟與血管以及組織細胞造成持續性的損傷，增加這兩類疾病發生的風險。在心血管方面，慢性發炎驅動了動脈粥樣硬化的發展，發炎細胞浸潤血管內膜並分泌多種細胞激素，導致內皮功能受損、粥樣瘤（ atheroma ）形成以及斑塊不穩定，進而提高血栓和心血管事件風險。在腫瘤方面，慢性發炎狀態同樣扮演促進者的角色：腫瘤微環境中的發炎細胞及其分泌的細胞激素（如 IL-6 、 IL-1β 、 TNF-α 等）不僅刺激癌細胞增殖、生存和轉移，還能削弱宿主免疫系統對腫瘤的監控，助長癌細胞逃避免疫細胞的清除。 慢性發炎往往伴隨免疫反應持續活化，導致免疫失調和組織損傷；另一方面，腫瘤可塑造免疫抑制的微環境，削弱免疫監視功能，使得罹患嚴重心血管疾病的患者可能出現免疫功能改變，對癌症的抵禦能力降低。此外，有研究指出心肌梗塞或心衰竭後受損的心臟會釋放一些炎性介質與外泌體，內含諸如 IL-6 和 TNF-α 等因子，這些外泌體可促進遠端組織的腫瘤生長與轉移。總之，慢性發炎狀態及免疫系統的失能在心血管疾病與癌症之間形成一個動態的聯繫，持續性的低度發炎環境使得兩者相互促進。 2. 代謝失調與內分泌因素 代謝失調（ metabolic dysregulation ）也是心血管疾病與癌症共享的重要致病基礎之一，其中又以胰島素阻抗及脂肪代謝異常最為突出。 胰島素阻抗可導致第二型糖尿病及高胰島素血症，後者會刺激細胞生長和分裂，加速動脈硬化，也提供腫瘤細胞生長所需的代謝優勢。肥胖相關的代謝改變（如慢性炎症、脂肪組織內分泌的細胞激素）同時升高心血管疾病與多種癌症的風險。另一方面，脂質代謝異常（例如高膽固醇血症、脂肪酸代謝障礙）對這兩類疾病均有深遠的影響。高...

台大張國柱 頭頸部的靜脈血如何在地心引力與相對負壓的環境下順利回流心臟，是一個有趣的問題，其中牽涉到淺層靜脈、深層靜脈的結構差異與血行力學機制的整合。 一、靜脈回流的力學基礎與物理條件 循環系統中，血液的流動依賴壓力梯度（ pressure gradient ），即由高壓處流向低壓處。 以心臟為參考點，當個體平躺於與地面平行的長凳上，右心房壓（中央靜脈壓， CVP ）正常約 2 mmHg ，頭部及腳踝處之靜脈壓約 6 mmHg ，因此血液由頭部或腳踝回流心臟毫無疑義。然而將長凳轉為直立時，因重力的影響，此時腳踝處的靜脈壓約 90 mmHg ，而頭頸部的靜脈壓卻為 -35 mmHg 。那麼血液如何由低靜脈壓的頭頸部流回相對高壓的心臟呢？ 要理解這個現象，我們將以 U 形管輔助解釋之。 （ 1 ）假設 U 形管為硬管（ rigid tube ） 首先，將 U 形管平放於板凳上，硬管任何一處所受重力的影響都相同，因此重力對液體流動的影響可以忽略不計。此時賦與壓力源（入口處之壓力為 100 mmHg ，出口處為 0 mmHg ）。根據 Poiseuille 定律，液體由高壓往低壓流動。由於血液黏滯性（ blood viscosity ）的作用導致壓力有所減損，吾人假設在 U 形管彎曲部位的壓力降為 50 mmHg 。 其次，將 U 形管直立，開口朝上。在無壓力源的情況下，液體並不流動，此時 U 形管彎曲部位因重力的作用，假設其靜水壓為 80 mmHg 。賦與壓力源後，液體的流動因黏滯性導致壓力損失，使得彎曲部位之壓力為 50 mmHg 。將其疊加在重力靜水壓的 80 mmHg ，結果 U 形管彎曲部位的壓力為 (80 mmHg + 50 mmHg =) 130 mmHg 。相反地，若將 U 形管開口朝下，那麼 U 形管彎曲部位的壓力為 (-80 mmHg + 50 mmHg =) -30 mmHg 。由於硬管的緣故， U 形管彎曲部位沒有變形的疑慮。 （ 2 ）假設 U 形管為硬管，但彎曲部為可擴張管（ distensible tube ） 將 U 形管直立，開口朝上，賦與壓力源，液體的流動導致因黏滯性壓力損失後為 50 mmHg ，疊加在重力靜水壓的 80 mmHg ，結果 U 形管彎曲部...

張國柱 咖啡因（ Caffeine ）是全球最常攝取的中樞神經刺激劑，廣泛存在於咖啡、茶、能量飲料、可可、巧克力與部分藥物中。咖啡因主要是由肝臟中的 CYP1A2 酵素代謝，半衰期 3–7 小時。其作用主要是透過拮抗腺苷受體（ adenosine receptor ） A1 與 A2A ，導致中樞神經興奮、心率與血壓上升、腎血流動力學改變與輕度利尿作用。 由於利尿作用與對腎血流動力學的潛在特性，咖啡因對腎功能的影響長期受到學界與臨床關注。急性攝取下，咖啡因會暫時提升腎小球濾過率與尿量，並增加鈉與水的排出。在腎功能正常者中，這一作用通常是可逆且短暫的。長期攝取中等劑量對健康個體並無顯著損傷，但對高風險者，如慢性腎病患者（ CKD ）、年長者、高血壓患者以及糖尿病患者，則需審慎評估。 咖啡因攝取在某些特定族群是否應被限制，儘管目前的研究結果仍存爭議，但目前最新的臨床研究和系統性文獻回顧，對於高血壓、糖尿病和慢性腎臟病這三類患者而言，應注意如下事項： 適量咖啡因攝取（每日約 100 ～ 300 毫克，約一至三杯標準咖啡的咖啡因含量）一般是安全的。在這個劑量範圍內，大多數研究未發現對腎小球過濾率（ GFR ）或蛋白尿等腎功能指標有明顯的不良影響。相反地，某些研究甚至提示適度飲用咖啡可能帶來潛在益處，例如降低全因死亡率或減少慢性炎症。 過量咖啡因攝取（每日超過約 300–400 毫克以上）則可能帶來風險。高劑量咖啡因可引起血壓顯著升高、腎小球高灌流，以及血糖波動，這對本身就有腎臟病變風險的患者（如高血壓和糖尿病族群）可能產生不利影響。長期過量攝取可能加速腎功能下降，尤其是在不耐受咖啡因的個體中表現更為明顯。 年長者應特別謹慎。由於生理老化可能導致對咖啡因反應增強，建議老年高血壓、老年糖尿病或老年慢性腎臟病患者將每日咖啡因攝取上限控制在偏低水平（例如不超過 200 毫克），並密切觀察血壓、心率和腎功能的變化。如果出現難以控制的血壓或新增蛋白尿，應考慮進一步減少咖啡因攝入。 總而言之，日常飲用咖啡或茶對腎功能的影響取決於攝取量和個體健康狀況。咖啡因在健康個體中對腎功能影響有限，但對於慢性腎臟病、高血壓與糖尿病等高風險族群，其影響不容忽視。目前證據顯示，適度飲用對於高血壓、糖尿病或慢性腎臟病患者並不會明顯損害腎功能指標，甚至可能有助於減少某些不...

張國柱 非傳染性疾病與環境危險因子，也就是環境壓力源（environmental stressors），有很強烈的相關性（附註說明），其每年的致死率約佔整體死亡的 70%，主要是由心血管疾病所造成。這些壓力源可來自空氣汚染、噪音暴露、夜間人造光害和包括極端高溫、沙漠風暴、野火⋯⋯等等的氣候變遷。值得注意的是城市高度發展的結果，可累積並強化這些環境壓力源。  以空氣汚染為例，懸浮微粒（particulate matter，PM）是漂浮於空氣中類似灰塵的粒狀污染物質。根據空氣力學直徑的大小，PM 可分為粗懸浮微粒（PM10，直徑介於 2.5 到 10 µm）、細懸浮微粒（PM2.5，直徑介於 0.1 到 2.5 µm）、超細懸浮微粒（PM0.1，直徑小於 0.1 µm）。 PM10 可來自野火或塵暴，經人體吸入後，無法穿越支氣管；PM2.5 可來自交通或工業燃油燃燒，經呼吸道進入肺動脈內皮細胞和血流，對健康造成嚴重的危害；PM0.1 可來自機動車輛排氣管所排放的廢氣，經呼吸道可穿越至遠端器官，並可聚成約 PM2.5 尺度大小的微粒。 PM2.5 可透過下列途徑影響心血管功能：（1）造成肺部的發炎與氧化壓力（oxidative stress），（2）直接進入循環系統，導致血管内皮細胞功能的受損、活性氧物種（reactive oxygen species，ROS）的生成和鈣離子的失調，（3）破壞交感神經-副交感神經之間的平衡，導致自律神經系統的失調。這三條路徑都能夠直接或間接造成心血管失能，增加心血管疾病的風險。在所有缺血性心臟病（ischaemic heart disease，IHD）的病人當中，高達 25% 的病患與不健康的生活環境有關，尤其是空氣汚染。 此外長時間暴露在 PM 2.5 的環境下，所造成的肺部慢性發炎能夠導致促發炎細胞激素 IL-1β 大量的釋放與累積，使得細胞發生突變，最後造成癌病變。具有「表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變」的台灣人，即使沒有抽煙的習性，因其擁有罹患肺腺癌的易感體質，在空汚環境下，較易發生癌病變，或許這就是台灣人發生肺腺癌的比率約為外國人 3~5 倍的緣故吧。台灣肺腺癌約佔肺癌人口的百分之七十，女性甚多於男性，87% vs 58%。現今台灣對 EGFR 基因突...

張國柱 PI3K/AKT/mTOR 路徑是人體細胞內最重要的訊號傳導路徑之一。在正常生理情況下，它負責調節細胞生長、存活與代謝；但在惡性腫瘤中，這條路徑往往處於「過度活化」狀態，成為癌病進展的核心驅動者。 當生長因子或激素（如 IGF-1 、 EGF 、 PDGF ⋯⋯）與受體 RTK 結合後會啟動此路徑：活化的 RTK 能夠活化 PI3K （ PIK3CA/p85 的組成），並將膜上的磷脂 PIP2 磷酸化為 PIP3 ，進而招募並活化 AKT 。活化的 AKT 能夠磷酸化多種下游蛋白，其中包含 mTOR 蛋白（一種整合下游訊號以促進細胞生長的激酶）。該路徑的異常活化常由基因改變所引起，例如 PIK3CA 突變、 PTEN 抑癌基因缺失、 AKT1 突變或 TSC1/TSC2 突變等，與多種癌症有關。 在乳癌、肺癌和大腸癌中， PI3K/AKT/mTOR 路徑的失調被認為是重要的致癌推手，因為這個路徑能夠促進癌細胞的增殖、存活、侵襲轉移並影響腫瘤代謝與治療的抗藥性（請見附錄說明）。以下將簡要說明此路徑在乳癌、肺癌和大腸癌中所扮演的角色。 PI3K/AKT/mTOR 路徑功能與乳癌致癌機制 PI3K/AKT/mTOR 路徑在乳癌中特別重要，常因基因突變而過度活化。最突出的例子是 PIK3CA 基因突變，在乳癌中（特別是荷爾蒙受體陽性類型中）非常常見。在乳癌檢測中，荷爾蒙受體常指雌激素受體（ ER, estrogen receptor ）、黃體素 / 孕激素受體（ PR, progesterone receptor ）。此外 HER2 （ human epidermal growth factor receptor 2 ）常和 ER/PR 一起被提及，但 HER2 並不是荷爾蒙受體，而是生長因子受體（ ERBB2 ）。 研究顯示，約 30–40% 的 ER 陽性乳癌患者帶有 PIK3CA 突變。 PIK3CA 突變通常是乳癌早期即出現的事件，可在原位癌階段就被偵測到。這些突變增強了 PI3K 的激酶活性，產生過多的 PIP ₃ ，導致 AKT/mTOR 下游訊號持續活化，促進腫瘤細胞增殖、生存並抵抗凋亡。另一方面，抑癌基因 PTEN 在部分乳癌（尤其是三陰性乳癌）中功能喪失，同樣會解除對 PI3K 路徑的...