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心臟篇:心臟能量之代謝:糖尿心臟 vs 正常心臟

台大張國柱 葡萄糖和脂肪酸是心肌細胞產生 ATP 的主要能源。一分子的脂肪酸所生成的 ATP 比一分子的葡萄糖高出甚多;但是產生一分子的 ATP ,葡萄糖所需的氧卻比脂肪酸少很多,也就是說葡萄糖生成 ATP 的效率比脂肪酸高出許多。心肌細胞 ATP 之消耗可分為:( 1 )靜止狀態下約有 2/3 的 ATP 為 myosin ATPase 所裂解,提供心臟收縮作功( systolic work )之用,以便將血液由心室壓送至動脈系統,( 2 )其餘 1/3 的 ATP 則是心臟收縮結束之後,提供肌漿質網( sarcoplasmic reticulum )上之鈣離子泵浦,回收細胞質中的鈣離子之用,使得心臟能夠舒張舒緩( diastolic relaxation ),以利心室填血之進行。 葡萄糖之代謝 vs 脂肪酸之代謝 葡萄糖在胰島素的作用下,透過葡萄糖轉運蛋白( glucose transporters )進入細胞質進行糖解作用,產生丙酮酸( pyruvate )。丙酮酸進入粒線體後,在基質中經丙酮酸脫氫酶( pyruvate dehydrogenase , PDH )的作用,生成乙醯輔酶 A ( acetyl-CoA ),爾後進行氧化磷酸化( oxidative phosphorylation )產生 ATP 。 長鏈脂肪酸在細胞質形成醯基輔酶 A ( acyl-CoA )。 Acyl-CoA 無法直接進入粒線體,必須在肉鹼( carnitine )存在的情況下,透過粒線體外膜上之 CPT-I ( carnitine-palmitoyl-transferase-I )的作用,方可進入粒線體進行 β- 氧化作用,生成 acetyl-CoA ,爾後進行氧化磷酸化產生 ATP 。 氧化磷酸化有兩個必要的過程:( 1 )三羧酸循環( tricarboxylic acid cycle , TCA cycle ),亦稱檸檬酸循環( citric acid cycle )。( 2 )電子傳遞鏈( electron transport chain ),亦稱呼吸鏈( respiratory chain )。無論是葡萄糖或是脂肪酸所生成之 acetyl-CoA 經轉化為檸檬酸後,進入檸檬酸循環產生呼吸鏈所需的電子。電子在粒線體...

心臟篇:心臟胜肽荷爾蒙與心衰竭

台大 張國柱 近日看到一則訊息「心情愉悅所分泌的心臟荷爾蒙能夠殺死 95% 的癌細胞」,真的很無語! 心臟被認為是一種內分泌器官,主要是因為它可以分泌兩種胜肽荷爾蒙:心房排鈉胜肽(atrial natriuretic peptide,ANP) 和腦排鈉胜肽(brain natriuretic peptide,BNP)。ANP 主要是由心房肌細胞合成、儲存並釋放,BNP 則來自心室肌肉的基因表現、快速合成而釋出。ANP 可促使血管平滑肌舒張,促進腎臟排鈉、利尿,並抑制腎素(renin)的分泌和交感神經的活性,進而調節循環系統的血量和血壓。除了和 ANP 具有相似的生理作用外,BNP 可以直接舒張心肌,並對抗血管組織的增殖與纖維化。 ANP/BNP 的釋放分別受到 心房/心室 血量和牽扯張力(stretching force)所調控,當血量增加使得 心房/心室 受到較大的牽扯時,ANP/BNP 便從心肌細胞釋出,隨著血液循環至標的組織或器官,引發其生理作用。 對心臟功能正常的人來說,循環血量的增加(例如大量喝水或吊點滴)能夠促進靜脈回流,提高 心房/心室 的血量和牽扯張力,使得心肌細胞釋放 ANP/BNP,繼而促進排尿、降低循環血量,維持胜肽荷爾蒙和心臟血量的動態平衡。 但對心衰竭的病人來說,由於心肌內質收縮力(intrinsic contractility)的受損,導致動脈壓的下降,經由感壓反射機制而增加交感神經的活性,這將(1)增加血管阻力而阻礙心臟的搏出血量,(2)促進靜脈回流而增加回心血量。在此狀況下,大幅增加的 心房/心室 血量和牽扯張力,使得心肌分泌更高濃度的 ANP/BNP。高濃度的心臟胜肽理應降低心血管血量,以便胜肽濃度回復正常,然而病人由於心收縮力的受損,無法有效調控胜肽荷爾蒙與心臟血量的動態平衡,導致病人維持高濃度的 ANP/BNP。研究顯示高濃度的 BNP 及其前趨物更是診斷心衰竭的有用指標! 由此可知「心情愉悅所分泌的心臟荷爾蒙能夠殺死 95% 的癌細胞」之說,荒誕無比。

AGE篇:認識糖化終產物(advanced glycation end products,AGEs)

台大張國柱 糖化終產物( advanced glycation end products , AGEs )是一群複雜且異質性高的複合物,可由還原糖( reducing sugar )和胺基酸經梅納反應( Maillard reacton )而生成。 AGEs 在老化與慢性病發展過程中扮演關鍵角色,特別是在糖尿病與腎臟疾病進程中。 體內的葡萄糖結構上帶有羰基( carbonyl group ),不需酵素催化的情況下能夠與蛋白質的胺基( amino group )產生共價鍵結。羰基與胺基的鍵結結構歷經一連串的自我調整與改變,形成比較穩定的 Amadori 產物,隨後經由活性氧物種( reactive oxygen species , ROS ) / 活性氮物種( reactive nitrogen species , RNS )的糖基氧化( glycoxidation )而生成 1,2- 二羰基化合物( 1,2-dicarbonyl compound ),導致 AGEs- 蛋白質交叉鏈結,再經水解 / 蛋白質水解的降解程序,最終形成不可逆的 AGEs 而喪失了蛋白質原有的功能。 AGEs 的主要來源有二:( 1 )生物體不可避免之生化反應所導致的產物,( 2 )肉類經高溫(>攝氏 170 度以上之燒、烤、煎、炸)烹飪所產生的產物。日本美食節目所標榜呈現美麗金黃色的油炸食物就含有大量的 AGEs ,可引發發炎反應和氧化壓力。 因此任何人都應該儘可能地避開食用經燒、烤、煎、炸處理過的食物,尤其是老年人、糖尿病患和腎臟病患。 隨著年齡的增加,年長者雖然血糖正常,但體內 AGEs 長期累積的結果有過量之虞,這跟年長者全身性疾病有莫大的關連,例如神經退化性疾病(柏金氏症或阿滋海默症)、心血管疾病(動脈硬化或心肌病變)、慢性發炎、代謝症候群(高血壓、高血脂或高血糖)和癌症。 糖尿病患者由於血糖濃度很高,能夠快速產生並累積大量的 AGEs ,造成發炎反應和氧化壓力,導致心血管結構與功能的改變。 慢性腎衰竭患者血糖濃度雖然正常,但體內存有大量的自由基能夠促進 AGEs 的生成。此外受損的腎臟無法良好排除生成 AGEs 過程的中間產物,因而導致大量 AGEs 的累積,加重腎臟病患的糖化負荷。 此外腸道菌種( gut bacteria...

血糖篇:糖尿病藥物 Metformin、GLP-1RA 與 SGLT2i 的差異與應用

台大張國柱 隨著糖尿病患者逐年增加,市面上的降血糖藥物種類也越來越多。不少人拿到處方時會感到疑惑:「為什麼不是所有人都吃同一種藥?到底差別在哪裡?」今天,我們就從三大常見糖尿病藥物, Metformin (二甲雙胍)、 GLP-1RA ( GLP-1 受體激動劑)與 SGLT2i ( SGLT2 抑制劑),做個簡要的比較,探討它們的作用原理、效果、副作用與臨床應用。 認識三大類藥物的工作方式 1. Metformin : 此藥可說是糖尿病治療的「基本款」,最常見的第一線用藥,適合剛診斷糖尿病的人服用,價格便宜,效果穩定。它不靠刺激胰島素的分泌來降低血糖(因此不易引起低血糖),而是透過抑制肝臟製造葡萄糖、改善身體對胰島素的反應(敏感度),讓血糖自然下降。 AMPK 的活化被認為是 Metformin 最關鍵的降糖機轉之一。由於 Metformin 對細胞能量代謝路徑的廣泛影響,近年來科研人員開始探索其在抗衰老方面的潛力。動物模型研究顯示, Metformin 可以模擬熱量限制效應,改善代謝健康並延長某些模式生物的壽命。 2. GLP-1RA : 類似我們體內的腸道賀爾蒙「 GLP-1 」,這類藥物能刺激胰島素分泌(但只在血糖高的情況下)、抑制升糖素、減緩胃排空速度。它還有一個優點:降低食慾、幫助減重。常見的如 liraglutide (利拉魯肽)與 semaglutide (司美格魯肽)甚至已被核准作為減重藥物(但須經醫師評估)。總而言之, GLP-1RA 透過複合機制達成血糖控制:增強胰島素、抑制胰高血糖素(均以高血糖為前提),並影響消化及中樞途徑來抑制食慾,使其成為強效且相對安全的降糖藥物。 3. SGLT2i : 這類藥物的原理很特別,它讓多餘的葡萄糖直接從尿液中排出,等於讓腎臟「主動放行」糖分。除了降血糖,這類藥物也有顯著的心臟與腎臟保護作用,像 empagliflozin (安妥糖納)與 dapagliflozin (達格列淨)就是目前在慢性腎病與心衰竭患者中特別熱門的選擇。總的來說, SGLT2i 的核心作用是通過腎臟排糖、排鈉來降低血糖及血容量,同時誘導體內代謝從碳水化合物轉向脂肪利用,帶來體重、血壓的附帶改善,並透過腎小球反饋機制直接保護腎臟 。 注意!這些副作用與限制 - Metformin :可能會引起腹瀉、脹氣。腎功能太差( e...