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循環外篇：動脈管的物理性質與血管阻抗頻譜

台大張國柱 以功能的觀點言，動脈系統可分為彈性血管（elastic arteries）和阻性血管（resistance vessels）。由於主動脈和大動脈的管壁中層含有高量的彈性素（elastin），是為彈性血管，是循環系統中形成連續性血流的必要。此外主動脈具有彈性漸縮（elastic tapering）、幾何逐漸變細（geometric tapering）、以及血管分支（branching）等特性，是造成多重波反射（multiple wave reflection）的主因。另一方面，週邊的小動脈或細動脈則含有多量的血管平滑肌，是為肌性血管（muscular arteries）或阻性血管，是產生血管阻力的所在。因此討論動脈系統的物理性質時，必須將彈性血管、肌性血管以及波反射等特性納入考量。 對循環系統而言，動脈之血壓與血流的關係很是複雜，但可將動脈系統化約為線性且為非時變之系統（linear and time-invariant system），並以脈態的血流波作為系統的輸入訊號，脈態的血壓波作為系統的輸出訊號，那麼系統的脈衝響應（impulse response）便具備了描述並量化動脈管的力學特性。相對於時域（time domain）脈衝響應之頻率響應（frequency response）便是頻域（frequency domain）的動脈阻抗頻譜（impedance spectra）。 阻抗頻譜包括了動脈物理性質的穩態和脈態成分，而血管阻力僅為穩態成分。在人類和哺乳類動物實驗中發現：主動脈和肺動脈之血管阻抗均受物理刺激、化學藥物和生理病理等因素的影響而發生顯著的變化。這些証據可用來描述心室功能與動脈輸入阻抗（arterial input impedance）之間的關係，以體循環為例，動脈管的物理性質可影響主動脈根部之血壓對血流諧波振幅的比值，這一比值可決定性地影響心臟壓送血液進入動脈管的功能。 Milnor 主張使用主動脈輸入阻抗來量化左心室後負荷，而非使用時變的心室壓或壁應力。其優點如下： （1）當血壓於射血期間隨時間而改變時，並不須要假設後負荷也需隨時間而改變，也就是說只要動脈系統的物理性質保持不變，那麼後負荷也就維持不變。至於血壓與血流在心週期內隨時間的變化，可視為心室與心室後負荷之間彼此交互作用的結果。 （2）阻抗頻譜展現了頻...
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循環外篇：晚間體能活動對高齡高血壓患者之影響

台大張國柱 近年研究顯示，晚間運動對血壓管理具有獨特效益，尤其對高血壓患者而言，其生理機制涉及晝夜節律調控與代謝適應。 人體血壓一天之中呈現規律性波動，通常為「長柄勺型」的曲線：上午9-11時和下午16-18時為血壓峰值時間，而晚上20時起血壓逐漸下降，至夜裡2-3時達到最低點後再開始上升。 正常情況下，夜間血壓會比白天低10-20%，這種現象被稱為「杓型血壓」。然而，高血壓患者常出現「非杓型血壓（即夜間血壓降幅不足10%）」或「反杓型血壓（即就寢時血壓不降反升）」，其危險性比日間高血壓更大。 人體晝夜節律深刻影響血壓調控，與自律神經系統活動有關：夜間副交感神經活性升高、交感神經活性降低，促使心率下降、血管舒張與血壓下降，白晝剛好相反。 正常血壓呈現晝高夜低的日週期變化，晚間運動恰能與此生理節奏產生協同效應。具體而言，時段性運動能於生理節律紊亂後重建晝夜調控系統，其中晚間運動特別有利於降低血壓與心率。 臨床研究證實，高血壓患者進行相同強度的有氧運動（註一），晚間時段（18:00～21:00）（註二）執行能產生更優異的血壓下降效果。與晨間組相較，老年高血壓晚間運動組在收縮壓與舒張壓的降幅均顯著優於晨間組。此效益乃透過多重生理機制達成，包括增強感壓反射敏感度、抑制交感神經活性與降低體循環血管阻力等。 對於已接受降壓藥物治療者，晚間運動能提供額外效益，包括抑制交感神經過度活化與改善感壓反射敏感度。此項時效性效應對特定族群尤具重要性，包括老年患者、頑固性高血壓患者及肥胖族群。對這些族群來說，選擇效益更佳的運動時段可能減少藥物需求或增強藥物療效。 對於尋求非藥物管理策略的高血壓患者，將運動時段調整至晚間亦可獲取額外臨床效益。現階段證據充分支持晚間運動作為高血壓患者最大化運動降壓效益的首選時段，即便輕微的血壓下降也能顯著降低心血管風險。 儘管晚間運動效益顯著，但安全考量仍為老年高血壓患者的首要原則。由於運動會暫時性提升血壓與心率，若起始血壓值已處於高位（靜息收縮壓≥180 mmHg 或 舒張壓≥110 mmHg），可能導致活動期間產生過度心血管負荷，患者應優先就醫評估而非進行運動訓練。 由此可知，對老年高血壓患者而言，晚間運動前實施血壓監測有助於識別潛在的危險性血壓升高狀態。此措施既是預防心血管事件的重要安全閥，也為優化運動處方提供科學...
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循環外篇：紅血球、血液黏滯度與血栓

台大張國柱 「只要血壓、血脂、血糖的指數正常，加上飲食養生、規律運動、不煙不酒，那麼心肌梗塞或腦中風就可以離我們遠去了嗎？」朋友問。 基本上，這問題的答案是肯定的，因為心肌梗塞或腦中風主要是來自「粥樣動脈血栓」的阻塞，使得血液無法在血管内順暢流通，導致心臟或大腦缺氧而失去功能。 雖然血栓的形成，血液中的脂肪、膽固醇或血糖扮演非常重要的角色（註一），但也不能忽略其他因素造成血栓的風險，這些因素包括一氧化碳中毒、慢性肺病、肺部腫瘤、高山氧氣稀薄的環境，因為這些因素能夠代償性地增加紅血球的生成。此外真性紅血球增生症（polycythemia vera）、白血球增生症、血小板增生症也容易形成血栓，造成缺血性中風，危害生命，個中原因必須從血液黏滯度（blood viscosity）談起。 血液黏滯度是血液的物理特性之一，它是阻礙血液流動的力量（即摩擦力）。血液黏滯度與血容比值（hematocrit）有關，而血容比值又與紅血球的數量有關：紅血球數量愈多，血容比值就愈大；血容比值愈大，血液的黏滯度就愈高，阻礙血液流動的力量也就愈大。 血液體積流量（blood volume flow）與血管兩端點的壓力梯度（pressure gradient）、內半徑的四次方成正比，而與血液的黏滯度成反比。由於血管阻力（vascular resistance）= 兩端點的壓力差/血流，因此血管阻力便與血液黏滯度成正比，也就是血液黏滯度愈高，血流速度就愈慢。 人體擁有調控紅血球生成的機制，使得紅血球的數量維持在恆定的範圍，但當病人罹患了「真性紅血球增生症」，那麼病患的骨髓造血幹細胞發生病變，降低了身體限制造血的能力，導致紅血球數量病態性地增生而增加血液黏滯度。其結果是降低了血液流速，這將增添血液中甚多的凝血因子或血小板相互作用的機會，增加靜脈血栓生成的風險（註三）。 此外血漿體積（plasma volume）的流失，導致血容比值和血液黏滯度的增加，是增加血栓生成的另外一種風險。因此臨床上用來獲取病人紅血球、白血球、血小板等資訊的全血細胞計數檢查，有其必要性。 註一 動脈粥樣硬化（atherosclerosis）的成因與血液中低密度脂蛋白（LDL）的濃度有相當程度的關係。當血管內皮細胞受到傷害，血液中的單核球被引至內皮細胞處，進入內皮細胞而形成巨噬細胞；同時血液中的...
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老化外篇：非藥物之抗衰老療法

台大張國柱 衰老細胞（senescent cells）的累積是老化相關慢性疾病和老年症候群的主要趨動者。臨床前的研究觀察所得：清除衰老細胞能夠為身體帶來益處，並且似乎沒有長期的負面後果。因此學界和業界都致力於研發消除衰老細胞的新藥和策略，期待將其良效應用於人類的健康領域。 抗衰老療法（senotherapeutics）可概括地分為兩類：（1）抗衰老藥（senolytics），主要是清除衰老細胞（附註 一）。（2）衰老調節劑（senomorphics)，主要是阻斷衰老細胞所導致的傷害（附註 二）。這些藥劑可抑制來自衰老細胞的促發炎路徑，並降低累積在組織中衰老細胞所帶來的傷害。這些抗衰老的分子機制中，令人感到興趣的是 PI3K/Akt/mTOR 訊息傳遞路徑。 生理狀況下，PI3K/Akt/mTOR 路徑受到胰島素、生長激素和細胞激素等刺激所引起的反應，在葡萄糖代謝、巨分子生物合成和氧化還原平衡方面扮演關鍵性的調控者，主要目的是在維持系統的代謝恆定和維護各個細胞的生長與代謝。然而不正常的開或關（on/off switch）將導致此路徑持續性地活化，引發細胞的病變而導致難纏的疾病，例如阿滋海默病（附註 三）和癌症（附註 四）。 有趣的是槲皮素（quercetin）和漆黃素（fisetin）能夠抑制 PI3K/Akt/mTOR 訊息路徑，減少衰老細胞的累積和降低衰老細胞所導致的傷害。Quercetin 和 fisetin 在路徑上可作用於多個標的分子，包括 PI3K。Quercetin 的使用，目前進入 phase 2 臨床試驗者有慢性腎病和骨骼健康，而 phase 1/2 者有阿滋海默病；fisetin 的臨床試驗，進行 phase 1/2 的有膝關節炎和 phase 2 的骨骼健康。 由於臨床試驗尚未完成，quercetin 和 fisetin 目前並非正式的臨床用藥，僅是以健康食品的面貌呈現於巿場。Quercetin 和 fisetin 是天然存在於植物中的類黃酮（flavonoids）。富含 quercetin 的蔬果有蘋果、藍莓、葡萄、柑橘和綠茶；富含 fisetin 的蔬果則有草莓、蘋果、葡萄、奇異果和洋蔥。因此本人僅僅推薦來自這些天然植物（而非健康食品）的 quercetin 和 fisetin，期待這些蔬果對清除衰老細胞和降低其所導致的...
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老化外篇：衰老與老化

台大張國柱 衰老（senescence）與老化（aging）是兩個不同的觀念，不可混為一談、且不可交替使用。 細胞衰老（cellular senescence）指的是穩定的細胞週期受到抑制，使得增殖細胞（proliferating cells）抗拒生長激素的刺激而導致生長停滯；老化則是生理功能隨時間的推移而逐漸下降的過程。衰老可發生在生命的任一時期，包括胚胎發生期（embryogenesis）。衰老細胞的數量隨著年齡增長而累積增加，是老化的主要印記。 老化的過程，端粒受損、表觀遺傳失調、DNA 受損和粒線體失能，都是誘發衰老的首要趨動者。回應這些刺激的衰老包括：（1）端粒長度縮短（telomere shortening）所誘發的衰老，也就是複製衰老，（2）DNA 受損所誘發的衰老，主要是由活性氧物種所啓動，（3）腫瘤基因 Ras 活化所誘發的衰老。這些衰老最終透過 DNA 受損響應（DNA damage response，DDR）造成 p53 的磷酸化，使得細胞週期停滯而導致細胞凋亡（apoptosis）。 除了 DDR 持續活化外，衰老的特徵亦包括形態學和代謝功能的改變、染色質的改組、基因表現的改變和促發炎顯性（pro-inflammatory phenotype）的形成，也就是衰老相關分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）。 SASP 是由細胞溵素（cytokines）、趨化因子（chemokines）、生長因子（growth factors）和蛋白酶（proteases）等生化分子所組成的高度複雜混合物，其精確組成隨細胞、組織和衰老所誘發的刺激而有著很大的差異。 衰老細胞雖然停止分裂，但依然保有一段時間的代謝活性。衰老的生物角色很複雜，具有防護/致病的雙重作用。衰老可為胚胎發育、傷口癒合和腫瘤抑制帶來好處；但是腫瘤發展、慢性發炎和幹細胞耗盡（stem cell exhaustion）卻也是衰老帶來的壞處。至於衰老是扮演防護或致病的角色，主要取決於其生理背景。 衰老可藉由抑制細胞的複製或促使細胞凋亡而扮演重要的抗腫瘤角色。SASP 可募集免疫細胞至衰老細胞處，促進衰老細胞的清除，猶如腫瘤抑制因子。然而 SASP 亦可釋放血管新生、胞外基質重塑和上皮細胞間質轉化（epi...
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老化外篇：健康 vs 長壽

台大張國柱 健康（health）與長壽（longevity）是人們追求的目標，而老化（aging）則是長壽必經的過程，因此我們就以現代醫學的觀點談談改善健康、延緩老化和增添壽命的理論與實務基礎。 解釋老化的理論很多，其中又以「1956 年 Denham Harman 所引進的老化自由基理論（free radical theory of aging，FRTA)」最廣為人知。由於粒線體與能量壓力（energy stress）有關，是細胞產生活性氧物種（reactive oxygen species，ROS）最主要的所在（約 90%），因此粒線體的失能（dysfunction）被聯想到老化進程是最自然不過的了。因此 Harman 便在 1972 年將 FRTA 理論延伸到粒線體老化自由基理論（MFRTA）。 ROS 的生成若超出生理範疇便會造成細胞的損壞，謂之氧化壓力（oxidative stress）。有趣的是 ROS 的暴露與死亡率呈現兩相的非線性關係（two phasic nonlinear relationship）：低劑量的 ROS 能夠誘發細胞的保護作用，降低死亡率；高劑量的 ROS 則對細胞有毒害作用，增加致死率。由於 ROS 的暴露與死亡率所呈現的非線性關係來自於粒線體，故又稱為粒線體興奮效應（mitochondrial hormesis or mitohormesis）。 體能運動和限制熱量的攝取，至少擁有共同的粒線體代謝來源，也就是消耗能量或能量不足所導致 AMP/ATP 比值的增加能夠激活 AMPK 訊息傳遞路徑，促進氧化磷酸化、增加 ROS 的生成。粒線體興奮效應指出，適量增加的 mtROS 能夠誘發內生性 ROS 的防衛機制，最終降低並穩定 ROS 的程度、提升細胞防衛基因的表現，產生抗氧化酶、解毒酵素、熱休克蛋白等等，維持蛋白質的恆定。此種對抗氧化壓力的適應性防衛能力，可以讓細胞達到增進健康、延長壽命的效益。這種效益是抗氧化劑的補充所無法達成的目標，因為抗氧化劑缺乏對抗壓力的適應性防衛機制，反而會有阻斷體能運動所帶來的健康效果。 優質的生活型態與環境（包括乾淨的空氣與水資源、抗生素的研發、醫療科技的進步、健康的生活方式等等），雖然可以延長人類的壽命，但人瑞的壽命似乎已來到了高原期，暗示著：健康的改善和壽命的延長並非等同意義...
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老化外篇：淺談老化與益壽

台大張國柱 老化或老年醫學的探討大致可歸類為（1）老化生物科學（Biological Sciences）和老化醫學科學（Medical Sciences），（2）老化心理科學（Psychological Sciences）和老化社會科學（Social Sciences）。 就生物科學的角度，老化是生物個體在發育、存活過程中不可避免的後果。生物科學家對老化現象提出甚多的理論，其中 1956 年由 Denham Harman 所引進的老化自由基理論（Free Radical Theory of Aging，FRTA）最廣為人知。FRTA 認為活性氧物種（Reactive Oxygen Species，ROS）的增加是導致生物體老化最主要的原因。由於粒線體與能量壓力（Energy Stress）有關，是細胞產生 ROS 最主要的所在，因此粒線體的失能被聯想到老化進程（Aging Process）是最自然不過的了。因此 Harman 便在 1972 年將他最初的 FRTA 理論延伸到粒線體老化自由基理論（Mitochondrial FRTA，MFRTA）。 然而自由基真的只有百害而無一益？補充外給抗氧化劑（Antioxidants）真的可以延年益壽、維護健康？ 自由基確實是一種有害的物質，對正常細胞的傷害很大。ROS 是自由基的一種，但 ROS 濃度的高低對細胞的抗壓性（Stress Resistance）與壽命的影響，卻大不相同。低劑量的 ROS 能夠誘發細胞的保護作用，降低死亡率；高劑量的 ROS 對細胞有毒害作用，增加致死率。因此適量增加並保持低階的粒線體 ROS（Mitochondrial ROS，mtROS）能夠活化轉錄因子（如 FOX 或 HSF-1)，調控壓力防衛基因表現，產生抗氧化酶、解毒酵素、熱休克蛋白，維持蛋白質恆定，增進健康、延長壽命，這就是粒線體興奮效應（Mitohormesis）對抗老化的思維。 實驗數據顯示：體能運動和熱量限制/葡萄糖限制至少擁有共同的粒線體代謝來源，也就是能量不足所導致 AMP/ATP 比值的增加可激活 AMPK（AMP activated protein kinase）訊息傳遞路徑，誘發粒線體的適應性防衛機制，達到提升細胞的抗壓性、強化抗氧化的防衛能力，最終達到延長生物個體壽命的效益。然而外給抗氧化的補充...
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