循環生理暨血行力學

張國柱 PI3K/AKT/mTOR 路徑是人體細胞內最重要的訊號傳導路徑之一。在正常生理情況下，它負責調節細胞生長、存活與代謝；但在惡性腫瘤中，這條路徑往往處於「過度活化」狀態，成為癌病進展的核心驅動者。 當生長因子或激素（如 IGF-1 、 EGF 、 PDGF ⋯⋯）與受體 RTK 結合後會啟動此路徑：活化的 RTK 能夠活化 PI3K （ PIK3CA/p85 的組成），並將膜上的磷脂 PIP2 磷酸化為 PIP3 ，進而招募並活化 AKT 。活化的 AKT 能夠磷酸化多種下游蛋白，其中包含 mTOR 蛋白（一種整合下游訊號以促進細胞生長的激酶）。該路徑的異常活化常由基因改變所引起，例如 PIK3CA 突變、 PTEN 抑癌基因缺失、 AKT1 突變或 TSC1/TSC2 突變等，與多種癌症有關。 在乳癌、肺癌和大腸癌中， PI3K/AKT/mTOR 路徑的失調被認為是重要的致癌推手，因為這個路徑能夠促進癌細胞的增殖、存活、侵襲轉移並影響腫瘤代謝與治療的抗藥性（請見附錄說明）。以下將簡要說明此路徑在乳癌、肺癌和大腸癌中所扮演的角色。 PI3K/AKT/mTOR 路徑功能與乳癌致癌機制 PI3K/AKT/mTOR 路徑在乳癌中特別重要，常因基因突變而過度活化。最突出的例子是 PIK3CA 基因突變，在乳癌中（特別是荷爾蒙受體陽性類型中）非常常見。在乳癌檢測中，荷爾蒙受體常指雌激素受體（ ER, estrogen receptor ）、黃體素 / 孕激素受體（ PR, progesterone receptor ）。此外 HER2 （ human epidermal growth factor receptor 2 ）常和 ER/PR 一起被提及，但 HER2 並不是荷爾蒙受體，而是生長因子受體（ ERBB2 ）。 研究顯示，約 30–40% 的 ER 陽性乳癌患者帶有 PIK3CA 突變。 PIK3CA 突變通常是乳癌早期即出現的事件，可在原位癌階段就被偵測到。這些突變增強了 PI3K 的激酶活性，產生過多的 PIP ₃ ，導致 AKT/mTOR 下游訊號持續活化，促進腫瘤細胞增殖、生存並抵抗凋亡。另一方面，抑癌基因 PTEN 在部分乳癌（尤其是三陰性乳癌）中功能喪失，同樣會解除對 PI3K 路徑的...

張國柱 實體腫瘤（solid tumor）有兩種力學應力（mechanical stresses）可以造成癌細胞的免疫脱逃（immune evasion），一是實體應力（solid stress），一是流體剪應力（fluid shear stress）。（附註說明） 首先談談癌細胞免疫脱逃的基本觀念。不管是基因突變或是環境因素導致細胞癌變，癌細胞的主要組織相容複合體-1（major histocompatibility complex, MHC-1）與 T 細胞受體（T cell receptor，TCR）結合，可使 T 細胞釋放促發炎溵素 IFN-γ，藉此上調癌細胞 PD-L1 的表現。癌細胞的 PD-L1 與 T 細胞的 PD-1 結合，可造成 T 細胞喪失摧毀癌細胞的能力，使癌細胞得以逃脱免疫系統的毒殺。PD-1 是一種抑制性免疫檢查點蛋白（immune checkpoint protein），因此 PD-1 或 PD-L1 抑制劑可恢復 T 細胞殂殺癌細胞的能力，提供癌病治療的另一項選擇。 其次談談力學應力如何造成癌細胞的免疫脱逃。簡單的說，流體剪應力和實體應力具有上調上皮細胞間質轉化（epithelial–mesenchymal transition，EMT）和自噬（autophagy）的能力，可直接/間接強化癌細胞免疫脱逃的機制。 對腫瘤而言，實體應力（壓縮/伸展）可塌陷腫瘤內的血管，造成缺氧；亦可作用在癌細胞，經由間質轉化和侵襲路徑的活化，誘發 EMT 和自噬。實體應力所活化的其他路徑（如 VEGF）可增強 PD-1 的表現，並募集調節性 T 細胞（Tregs）和骨髓分離抑制性細胞（MDSCs），抑制 T 細胞的免疫效應。另一方面，癌細胞經流體剪應力的作用，透過 MDSCs 的募集和 PD-L1 的上調，直接強化免疫脱逃。流體剪應力亦可促使細胞骨骼（cytoskeleton）再配置和自噬小體的形成，誘發 EMT 和自噬機制的活化。 EMT 可經由各種不同的機制，調控癌細胞的免疫脱逃。EMT 抑制了細胞毒殺性淋巴球（CTL）所激活的死亡受體路徑（death receptor pathway），並可增加 PD-L1 的表現，促進癌細胞的免疫脱逃。此外 EMT 亦可透過 MHC-1 和顆粒溶解酶 B（granzyme B）的降解，達到免...

張國柱 衆所皆知：癌細胞擁有不同於正常細胞的代謝活性（metabolic activity），使得癌細胞具有嗜糖的特性，並且能夠在缺氧、酸化以及大量自由基的微環境下生存。 缺氧的環境下，癌細胞能夠誘發、生成大量的缺氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α），促進腫瘤細胞膜上葡萄糖轉運子的表現（附錄一），使得癌細胞能夠從血液中攝入更多的葡萄糖，這就是為什麼腫瘤細胞嗜糖的原因，也是正子電腦斷層攝影（positron emission tomography，PET）的診斷基礎。 HIF-1α 與血管生成（angiogenesis）具有很強烈的相關性。腫瘤的成長經歷了最初的無血管期，此時氧的供應不足以持續癌細胞的生長。然而腫瘤微環境的缺氧可以刺激癌細胞高度表現血管内皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），形成新而結構異常的血管，供應癌細胞養分與生長之用（附錄二）。 既然癌細胞具有嗜糖和高度血管生成的特性，那麼是否可以藉由飲食達到餓死癌細胞的目的呢？ 有些人很直覺地提出了限制醣類（碳水化合物）攝取的構想，期待藉由阻斷葡萄糖的供給達到殺死癌細胞的目的。但是這種構想並不切實際，因為無論醣類攝取的多寡，癌細胞都能夠比正常細胞攝入更多的葡萄糖，這是因為癌細胞具有高度表現葡萄糖轉運子的緣故。倘若醣類攝取過低，正常細胞會比癌細胞受到更大的傷害，特別是腦細胞，因為大腦的主要能源幾乎都來自葡萄糖。 那麼藉由飲食達到餓死癌細胞的目的不就落空了嗎？並不！臨床資料顯示：對抗血管新生的藥物除了能夠抑制血管生成外，亦能正常化腫瘤血管，使病人得到較好的療效，例如用於治療大腸直腸癌的 bevacizumab（Avastin）便是阻斷 VEGF-A 的標耙藥物。因此若能攝取具有抑制血管生成的食物，阻斷養分的輸送，那麼藉由飲食達到餓死癌細胞的目的，不無可能。然而本人認為這僅是預防性的措施，真正的治療則必須咨商「腫瘤專科醫師」，期期不可以「健康食品」取代現代醫學療法。 附錄一 HIF-1α 可促進細胞膜上葡萄糖轉運子-1（glucose transporter-1，Glut-1）的表現、增加乳糖脱氫酶-A（lactose dehydrogenase-A，LDH-A）和丙酮酸脱氫酶溵...

張國柱 癌細胞擁有驅動轉移（metastasis）的多重分子機制和避開免疫系統監控的能力，達成遠距轉移的潛在可能。 癌細胞的遠距轉移並非是隨機的過程，而是有跡可尋。這是因為解剖型態和相對應的血管系統規劃了循環腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTCs）、胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）和腫瘤因子的行進路徑，造成標的器官（target organ）的轉移。 例如原發性大腸癌好發鄰近淋巴結、肝臟和肺臟轉移；原發性胰臟癌好發肝臟轉移；原發性乳癌好發鄰近淋巴結、肝臟、肺臟、骨頭以及腦部轉移；⋯⋯。 除了解剖型態和相對應的血管路徑之外，CTCs 的命運與轉移亦受流體血行特性（characteristics of fluid dynamics）的影響。 原發性腫瘤細胞透過解離而進入循環系統，流體流量決定了  CTCs  的生存或死亡的命運。腫瘤細胞利用血液、淋巴液和組織間隙液等三種體液（body fluids）在淋巴管和血管内運行到有利於癌細胞生長的環境，造成遠距標的器官轉移。 體液流速（fluid velocity）、血管尺度（vascular size）和流體剪應力（shear stress）等血行特性都是影響 CTCs 在循環系統中存亡的重要因子。舉例來說，作用在 CTCs 上高強度的剪應力能夠造成癌細胞的碎裂和死亡；然而低至中等程度的剪應力卻有利於 CTCs 在血管内的滯留（arrest）和外滲（extravasation）。 實體腫瘤微環境（solid tumor microenvironment）能夠誘發血管新生和淋巴管新生，形成交錯、複雜的網絡，其組織間隙液具低流速、低剪應力的黏滯層流（viscouslaminar flow）。腫瘤核心和腫瘤週邊形成壓力梯度，引導解離的癌細胞、胞外囊泡和腫瘤衍生物進入淋巴系統，再經由靜脈循環運行、遷移至遠距標的器官，造成侵襲和轉移。 在淋巴系統，流體的流動幾乎是低流速、低振幅的脈態層流，主要是由黏滯力（viscous force）所驅動，有利於 CTCs 的生存、滯留、淋巴結定殖與隨之而來的血源性傳播。相反地，動脈系統具有高流速、高頻、高振幅的脈態層流或擾流，可造成 CTCs 的碎裂、死亡和細胞週期的停滯，降低癌細胞生存的機...

張國柱 實體腫瘤（solid tumor）是個非常複雜的組織，內含癌細胞以及纖維母細胞、免疫細胞和炎症細胞⋯⋯等等各式各樣的基質細胞（stromal cells）。此外瀰漫整個腫瘤的胞外基質（extracellular matrix，ECM）則是支撐腫瘤基本架構與完整性的重要組成。腫瘤不受約束的成長過程，次細胞、細胞和組織在腫瘤內部及邊界所衍生的物理性質便是腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）的物性。 TME 的物性包括：高血管滲透性、高實體應力（solid stress）/血管壓縮力、高 ECM 密度，以及由這些物性所導致的高組織間隙壓（interstitial fluid pressure，IFP）和腫瘤低灌流（hypoperfusion）。 實體腫瘤含有異常、高滲透性且錯踪複雜的血管網絡，使得血漿從血管滲出而流入組織間隙，卻無法經由失能的淋巴系統移除，導致滲液累積在腫瘤組織間隙。此外密集的 ECM 阻礙了組織間隙液從腫瘤滲入週邊的正常組織，因此累積在組織間隙的液體將增加腫瘤內之血管外靜水壓，也就是 IFP。 腫瘤實體應力（附註一）與血漿的滲出所伴隨的流體應力（附註二）對血管的壓縮，降低了腫瘤血管內的血流。此外血漿的流失增加了血管內紅血球的濃度，導致血液黏滯度（blood viscosity）的增加而阻礙血液的流動，造成腫瘤低灌流的特性。 高 IFP 及低灌流是阻礙抗癌藥物經由血管系統或組織間隙送達標的腫瘤，造成藥物阻性（drug resistance）的主因。因此藉由腫瘤血管及微環境的正常化，降低流體壓、實體應力所造成的抗藥屏障，改善藥物傳遞，可為抗癌藥物的療效帶來更好的效果。 臨床研究顯示： （1）阻斷 VEGF-A 的 Bevacizumab（Avastin）和抑制三種 VEGFR 的 Cediranib，除了可降低血管新生，亦可正常化腫瘤血管，增加腫瘤灌流和氧量。有趣的是持續性的運動能夠限制 VEGF 的生體利用率和抑制内皮細胞的增殖，增加腫瘤灌流與血管的成熟發育，改善藥物運送和化療響應。 （2）用於治療高血壓的 ARBs 和 ACEIs 能夠降低膠原蛋白、組織透明質酸（hyaluronan，HA）和基質母纖維，緩解腫瘤應力。腫瘤力學的緩解可降低上皮細胞間質轉化（epithelial-mese...