糖化終產物抑制劑的作用機制與臨床限制 台大張國柱 糖化終產物（ AGEs ）透過（ 1 ）與長壽蛋白交聯鍵結和（ 2 ）活化 AGE-RAGE 軸線，引發細胞內訊息傳遞，誘發氧化壓力和發炎反應，導致組織傷害，是構成慢性疾病發展的核心病理網絡之一。其作用機制從分子層面的受體活化延伸至全身性炎症調控，形成多維度的致病路徑。鑒於 AGEs 的有害影響，實有必要發展 AGE 抑制劑或裂解劑作為預防糖尿病或其他由高 AGEs 所引起病理併發症（包括心血管疾病、神經退行性疾病、慢性腎臟病和癌病變）的潛在治療方法。雖然目前臨床上針對 AGEs 的治療仍處於早期階段，但有必要對合成 AGE 抑制劑或裂解劑，做一簡要的介紹。 常見 AGE 抑制劑與交聯裂解劑的作用機制與進展，分述如下： Aminoguanidine （ Pimagedine ）：最早投入臨床的 AGE 形成抑制劑之一，可捕捉醣化過程中的活性羰基中間產物，阻斷梅拉德反應鏈（ Maillard reaction chain ）以減少 AGEs 產生。此外， Aminoguanidine 會與 Pyridoxal （維生素 B6 的一種形式）反應，抑制有害醣化反應，但也因此導致維生素 B6 缺乏的副作用。臨床上， Aminoguanidine 曾進入 III 期試驗（如在第二型糖尿病腎病變患者的 ACTION II 試驗），但因療效不佳且出現副作用而提前終止 。 Pyridoxamine ：維生素 B6 的另一種衍生物，能與 Amadori 產物和活性醛類中間體（ reactive aldehyde intermediate ）反應，抑制 AGEs 及脂質過氧化終產物（ lipid peroxidation end-products ， ALEs ）的形成，同時具有清除自由基和螯合金屬離子的作用。動物研究顯示 Pyridoxamine 在糖尿病腎、神經及視網膜併發症上具有保護作用。臨床上完成多項 II 期試驗，早期結果顯示可減緩糖尿病腎病患者血清肌酸酐上升並降低尿中 TGF-β1 等腎損傷指標。基於 II 期結果曾啟動 III 期試驗（ Pyridorin 計畫），但研發過程受限於經費和藥物定位問題而一度中斷 。 Alagebrium （ ...
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糖化終產物在心血管疾病與癌生物學的角色 台大張國柱 國際醫學文獻顯示：慢性發炎與氧化壓力的細胞内訊息傳遞路徑，似乎是心血管疾病和惡性腫瘤的共病基礎。今就以造成慢性發炎與氧化壓力的糖化終產物（ Advanced Glycation End Products ， AGEs ）在心血管疾病與癌生物學所扮演的角色，做一簡要探討。 AGEs 是指葡萄糖、果糖等之還原糖與蛋白質、脂質或核酸經由非酵素糖化反應所形成的一系列穩定化合物。 AGEs 可在體內高血糖、高氧化壓力的情況下加速生成，並隨年齡累積於組織中。由於 AGEs 能夠永久性地修飾生物大分子的結構與功能，它們被認為是衰老相關病理改變的重要驅動因子，也與糖尿病等慢性病併發症息息相關。 AGEs 的主要作用途徑為：（ 1 ）與長壽蛋白（如膠原蛋白、彈性蛋白）形成共價鍵結，增加血管與心肌纖維的硬度；（ 2 ）與其受體 RAGE （ receptor for AGEs ）結合，活化細胞內訊息路徑，促進慢性發炎與組織重塑。這些分子與細胞層級的異常，共同為心血管疾病與癌症的發病奠定了基礎。 AGEs 與細胞膜受體 RAGE 結合，可引發：（ 1 ） NF-κB 活化與發炎因子（ TNF-α 、 IL-6 ）上升；（ 2 ） NADPH 氧化酶活化與活性氧物種（ ROS ）增加；（ 3 ）細胞外基質（ ECM ）交聯與剛性（ rigidity ）上升；（ 4 ）細胞凋亡與衰老加速。 AGEs 亦可在血漿及組織蛋白中累積，長期影響心血管與腫瘤微環境。值得注意的是， AGEs 誘導的氧化壓力會加重發炎反應，發炎過程中產生的自由基亦可反過來促進 AGEs 生成，最終形成惡性循環。 在心血管系統中 AGEs 透過多重途徑促進病變：包括誘發動脈粥樣硬化斑塊形成、加重心肌梗塞後的纖維化、引發血管硬化以及瓣膜鈣化等。大量臨床與動物研究資料支持 AGEs 水平往往與疾病嚴重程度及不良預後相關。因此， AGEs 被視為心血管疾病重要的致病因子和潛在治療靶點之一。 在腫瘤領域，愈來愈多證據顯示 AGEs 同樣參與了癌症的發生與惡化。其作用機轉可從腫瘤代謝、微環境調控到轉移侵襲等多方面展現：包括血管新生、免疫逃脫以及促進癌細胞生長、遷移、侵襲與轉移。高 AGEs 水平與乳癌、胰臟癌、大腸癌等腫瘤的惡性...
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糖化血色素與糖化終產物作為生物標記的聯想 作者：台大退休教授 張國柱（ Chang ， Kuo-Chu ） 日期： 2025/10/14 糖化血色素（ HbA1c ）是葡萄糖與紅血球內血紅蛋白結合形成的產物，用於評估過去 2~3 個月的平均血糖值。在高血糖環境下，葡萄糖先與蛋白質形成可逆的 Schiff base 和 Amadori 產物，進而透過 Maillard 反應產生不可逆的糖化終產物 (Advanced Glycation End Products, AGEs) 。 HbA1c 即是早期可逆的糖化產物。 AGEs 是一組複雜且異質性高的分子群，它們是還原糖（如葡萄糖、果糖⋯）與蛋白質、脂質或核酸的胺基之間非酵素性反應的最終產物，可導致組織蛋白的異常交聯和硬化。 AGEs 亦可透過與其受體（ RAGE ）結合，引發細胞內訊息傳遞，誘發氧化壓力和發炎反應，最終導致組織傷害。這解釋了所謂的「代謝記憶」現象：即使血糖後續改善，先前累積的 AGEs 仍會持續引發細胞因子和發炎反應，造成糖尿病慢性併發症的進展。 HbA1c 與 AGEs 雖然各自提供獨特的臨床訊息，但由於 HbA1c 無法反映血糖波動及長期累積損傷，因此近年研究轉向將 AGEs 作為補充生物標記。研究顯示： HbA1c 與 AGEs 在生物學上密切相關，兩者共同參與了高血糖造成的組織傷害機制。 一般人群中 AGEs 的相關意涵 在一般非糖尿病人群中， AGEs 的累積與未來代謝風險有顯著關聯。研究顯示，即使是血糖正常的人，其血中 AGEs 濃度偏高者，日後罹患糖尿病的風險明顯增加：基線血清 AGEs 濃度高於 450 μU/mL 者，相較於 AGEs 較低者，未來罹患第 2 型糖尿病的風險增加約 10 倍。同時該研究也指出，基線正常血糖者的 AGEs 平均值約為 246 μU/mL ，顯著低於同期已發展糖尿病者的 471 μU/mL 。這些發現暗示 AGEs 可作為一般人群中預測糖代謝異常的早期風險因子，有助於及早辨識未來可能血糖失控的高風險個體與糖質傷害。 第 1/2 型糖尿病患者 HbA1c 與 AGEs 的相關性 在糖尿病患者中， HbA1c 與 AGEs 的關聯性以及對併發症的影響值得關切。在第 1 型糖尿病中，兒童青少年的研究發現皮膚膠原中的 ...
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心臟收縮泵浦力學的評估： Emax 與 Qmax 的分析 文：台大名譽教授 張國柱（ Chang ， Kuo-Chu ） 台大心臟外科副教授 王植賢 （ Wang ， Chih-Hsien ） 日期： 2025/5/30 本文探討心臟收縮 泵浦力學（ LV systolic pumping mechanics ）中兩個關鍵參數：收縮彈性（ systolic elastance ）與理論最大血流（ theoretical maximum flow ， Qmax ）。左心室收縮彈性可用時變彈性模型（ time-varying elastance model ）或單純彈性模型（ pure elastance model ）計算，也就是末期收縮彈性（ end-systolic elastance ， Ees ）；亦可用彈性 - 阻力模型（ elastance-resistance model ）估算，也就是最大收縮彈性（ maximal systolic elastance ， Emax ）。而左心室之 Qmax 則只能由彈性 - 阻力模型推導。 Emax 或 Ees 可作為評估心臟內在收縮力（ cardiac intrinsic contractility ）的可靠指標；而 Qmax 的變化則反映左心室內部阻力（ LV internal resistance ）的改變。在病理狀態下，如糖尿病、慢性腎病和心肌病變，這兩個參數會出現特徵性變化，提供重要的診斷和預後資訊。近年來發展的單跳估算技術（ single-beat estimation technique ）使得這兩個參數的臨床應用變得更加可行，為心臟收縮功能評估開闢了新的途徑。 理論基礎與概念框架 單純彈性模型 vs 彈性 - 阻力模型（附錄） 當心臟在人為操控行等體積收縮（ isovolumic contraction ）時，左心室之收縮無法將血液壓送至動脈管，因此，不同的末期舒張體積（ end-diastolic volume ， Ved ）有著各自不同的末期收縮壓（ end-systolic pressure ， Pes ），此時末期收縮體積（ end-systolic volume ， Ves ）等於末期舒張體積（ Ved ）。利用線性迴歸分...